早期综合治疗急性缺血性脑血管病的进展
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中国中西医结合急救杂志
急性脑血管病又称卒中或中风，缺血性中风发病率占脑血管病的一半以上。现对近几年国内外文献报道的急性缺血性脑血管病治疗进展作一综述。
1 缺血性脑血管病脑损伤机制及治疗
认识缺血性脑血管病的原因是神经元代谢需求与局部血液循环所提供的氧及其它营养物质(主要为葡萄糖)之间的骤然供不应求。供氧血流被剥夺造成的直接损害为缺血中央区的神经元坏死。通常缺血区中心脑组织在脑动脉闭塞后10分钟即坏死，而周边区通过侧支循环尚存在一层可恢复的神经元和水肿带(半暗区)，防止"缺血半暗区"组织进一步梗死的措施能挽救残存的神经元功能〔1〕。在缺血性神经元损伤的机制中，能量衰竭发挥着重要作用，其病理生理机制包括能量衰竭、酸中毒、细胞离子失衡及细胞内Ca2+增加，兴奋性毒性作用和自由基损伤〔2〕。
基于上述认识，对于缺血性脑血管病的治疗要侧重于两个环节：①尽快改善和恢复缺血损伤脑组织的血液供应。②保护缺血脑组织免受代谢毒物的进一步损害。其中根本的治疗措施是早期再通闭塞的脑血管，在出现不可逆损害之前，给缺氧脑组织及时供血，但可能会阻断杀死神经元的脑化学因子的连锁反应，增加脑组织的耐受性，从而挽救半暗区脑组织功能。两个环节措施协同应用，将使治疗更具针对性和科学性，有望提高缺血性脑血管病的疗效〔3，4〕。
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2 时间窗问题
根据动物实验，缺血性脑血管病的治疗时间窗以1～3小时为最佳，原则上不应超过6小时，治疗时间一般又可以分为"预防窗"(是发病前给药以减轻发病后缺血性脑损伤的最佳时段)、"再灌注窗"(是指溶栓治疗的有效时段)和"细胞保护窗"(是针对缺血后一系列病理代谢进行治疗的有效时间)。"细胞保护窗"远不如"再灌注窗"确切，这是因为缺血后神经元损伤的不同机制其发生时间及相互关系还远未阐明，是值得今后大力研究的课题。
3 改善和恢复缺血脑组织的血液供应以挽救趋于坏死的脑细胞
3.1 溶栓治疗：20世纪80年代以来，溶栓治疗已成为缺血性脑血管病的首选疗法。有资料认为，急性缺血性脑血管病发病后立即使用溶栓治疗可降低死亡和残疾的危险性，但与安慰剂组相比溶栓治疗显著增加了致命性颅内出血的发生率和其它原因死亡的危险性〔5〕。因此溶栓治疗风险大，对某些缺血时间较长的区域缺血中心区和易损区较易产生再灌注损伤、梗死后出血和严重脑水肿，因此要严格掌握适应证和用药时间窗。溶栓治疗的时间是发病后越早越好，国内外绝大多数学者都主张在发病6小时以内〔5，6〕。根据侧支循环建立的个体差异性，可将超早期溶栓的时间适当延长，有的学者还主张最好在3小时内进行〔7〕。国内外溶栓治疗的方法有两种：一种是选择性动脉内溶栓治疗；另一种是静脉溶栓治疗。前者又可分为选择性溶栓、接触性溶栓和超选择性远侧溶栓，以第3种方法为优。接触性溶栓要比选择性溶栓好。国内段淑荣等〔8〕在发病后6小时应用尿激酶〔(50～250)×104IU〕静脉溶栓,结果治疗组在第1日和第14日与对照组比较疗效均有显著性差异，提示早期大剂量尿激酶静脉溶栓是治疗急性脑梗死较为有效的方法。目前多采用静脉溶栓方法，局部动脉内溶栓的报道甚少，且均为小系列研究。
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3.2 抗凝治疗:抗凝治疗可阻止凝血酶原转变为凝血酶，对抗凝血酶的促进纤维蛋白原变成纤维蛋白的作用，阻止血小板聚集和破坏〔9〕，但对已形成的血栓并无直接治疗作用,故十分强调早期应用。常用抗凝剂有肝素、低分子肝素、双香豆素、华法令及藻酸双酯钠等。目前多采用低分子肝素，其主要通过较强的抗凝血因子Ⅹa活性而发挥抗凝作用，其抗凝血酶的活性较弱，与普通肝素相比其抗血栓作用强，对血小板功能影响小，出血的危险性相对较低〔10〕。但也存在相反的看法，何俐提出发病后立即进行抗凝治疗，包括使用肝素、低分子肝素、肝素因子或特殊的凝血酶抑制剂，未显示出长期或短期的改善作用；虽然可降低深静脉血栓形成和肺动脉栓塞的危险，但这一作用也被其发生颅内外出血的危险性而抵消〔11〕。
3.3 抗血小板凝集：阿斯匹林具有抗血小板凝聚作用，现已被广泛应用于缺血性脑血管病的治疗。其用量近年来一直未统一。实验室研究证实30～50mg/d阿斯匹林即可达到治疗目的，因此临床上以小剂量作为治疗及预防缺血性脑血管病的方法〔12〕。新型抗血小板药物--噻氯匹啶近年多用于治疗缺血性脑血管病，其临床疗效已得到公认，且优于阿斯匹林〔13〕。
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3.4 血液稀释疗法：血液稀释疗法是通过降低血细胞比容而使血黏度下降，进而增加局部脑血流量起到治疗作用〔9〕。文献报道早期采用等容血液稀释，应用半衰期较长的胶渗液，如白蛋白或具有携氧能力的合成蛋白Pentastarch等有望取得较好疗效〔14〕。选择性血液成分稀释是在国内外已应用的血液稀释疗法和血液光量子疗法的基础上，针对缺血性脑血管病患者的血液流变性不同类型改变或弃血浆、或弃血细胞的一种新疗法。王丽萍经临床应用后认为此方法优于全血稀释疗法〔15〕。
3.5 扩血管药物的治疗：常用药物如脑益嗪、罂粟碱、碳酸氢钠以及钙拮抗剂尼莫地平等。但有人对应用血管扩张药提出异议，认为在缺血性脑血管病急性期(发病后1～3周)不能应用血管扩张药〔9〕。北京医院神经科总结的经验认为：①梗死急性期，脑水肿出现之前可适当应用血管扩张药,发病后24小时以内应用较妥；小而无脑水肿时可适当延长应用时间。②脑梗死发病后3周以上脑水肿完全消退后，如临床症状好转不明显时也可应用血管扩张药〔16〕。
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4 缺血脑组织神经保护剂治疗
急性缺血性脑血管病的神经保护剂治疗已成为当今脑血管病治疗的研究热题，许多神经保护剂目前正在临床开发试用中。其作用机制在于通过阻断由缺血所致各种有害病理过程的发生，从而防止或局限缺血所引起的脑损害，减少脑细胞死亡和促进功能恢复。目前认为，神经保护剂治疗急性缺血性脑血管病的作用主要途径有：阻止Ca2+的内流，清除自由基，使用兴奋性氨基酸受体拮抗剂、神经营养因子和 -氨基丁酸受体激动剂等〔17〕。
4.1 钙通道阻滞剂：研究最早、最广泛的是二氢吡啶类药物，以尼莫地平为代表，该药为电压敏感钙通道拮抗剂，具有脂溶性，容易通过血-脑脊液屏障。在3719例患者的随机对照研究中，口服120mg未见有显著意义；但在发病12小时内接受治疗的患者，其不良结果的危险性下降了38%。目前对于发病6小时内尼莫地平治疗临床Ⅲ期研究还在荷兰进行〔18〕。镁的小样本研究表明，患者对该药有良好耐受性，治疗组大多数患者神经功能改善，病后6个月再入院机会减少。一组包含60例患者的研究显示，硫酸镁治疗安全有效，治疗组病死率和伤残率为30%，安慰剂组为40%，该药仍在进一步研究〔18〕。
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4.2 自由基清除剂：急性脑梗死时，脑内自由基大量产生，使膜结构遭到破坏，导致神经元损害。自由基还可使缺血半暗区的血管痉挛及血管内凝血，使梗死范围扩大而加重脑组织损伤，故清除自由基治疗十分重要。维生素E、维生素C、超氧化物歧化酶(SOD)、激素、甘露醇等是常用的自由基清除剂，对缺血的脑细胞可提供保护作用。
4.3 谷氨酸释放抑制剂：作用机制是抑制突触前谷氨酸的合成及释放，动物实验显示其有明确的脑保护作用。在临床应用还有待验证。
4.4 胰岛素：近年有较多实验观察到胰岛素能明显改善脑缺血的神经功能障碍及病理损害，对缺血脑组织具有不依赖于其降糖作用的直接保护作用〔19，20〕。胰岛素脑保护的可能机制有增加细胞外 -氨基丁酸的水平、促进细胞内Ca2+外流、清除自由基、激活Na+-K+-ATP酶及抑制去极化等。
4.5 中药类：川芎嗪等活血化瘀中药不仅有抗血小板聚集、扩张小血管、改善微循环的作用，还有清除自由基、拮抗Ca2+等作用。近年来研究显示，川芎嗪还能抑制细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达及白细胞浸润，对缺血脑组织有保护作用。丹参也有类似作用。醒脑静注射液可用于湿热病、热入心包、神昏痉厥、中风闭证等，具有保护大脑细胞、促进大脑功能恢复、降低颅内压的作用。黄芪、当归、人参、绞股蓝、银杏叶等也被证实有一定脑保护作用。, http://www.100md.com
1 缺血性脑血管病脑损伤机制及治疗
认识缺血性脑血管病的原因是神经元代谢需求与局部血液循环所提供的氧及其它营养物质(主要为葡萄糖)之间的骤然供不应求。供氧血流被剥夺造成的直接损害为缺血中央区的神经元坏死。通常缺血区中心脑组织在脑动脉闭塞后10分钟即坏死，而周边区通过侧支循环尚存在一层可恢复的神经元和水肿带(半暗区)，防止"缺血半暗区"组织进一步梗死的措施能挽救残存的神经元功能〔1〕。在缺血性神经元损伤的机制中，能量衰竭发挥着重要作用，其病理生理机制包括能量衰竭、酸中毒、细胞离子失衡及细胞内Ca2+增加，兴奋性毒性作用和自由基损伤〔2〕。
基于上述认识，对于缺血性脑血管病的治疗要侧重于两个环节：①尽快改善和恢复缺血损伤脑组织的血液供应。②保护缺血脑组织免受代谢毒物的进一步损害。其中根本的治疗措施是早期再通闭塞的脑血管，在出现不可逆损害之前，给缺氧脑组织及时供血，但可能会阻断杀死神经元的脑化学因子的连锁反应，增加脑组织的耐受性，从而挽救半暗区脑组织功能。两个环节措施协同应用，将使治疗更具针对性和科学性，有望提高缺血性脑血管病的疗效〔3，4〕。
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2 时间窗问题
根据动物实验，缺血性脑血管病的治疗时间窗以1～3小时为最佳，原则上不应超过6小时，治疗时间一般又可以分为"预防窗"(是发病前给药以减轻发病后缺血性脑损伤的最佳时段)、"再灌注窗"(是指溶栓治疗的有效时段)和"细胞保护窗"(是针对缺血后一系列病理代谢进行治疗的有效时间)。"细胞保护窗"远不如"再灌注窗"确切，这是因为缺血后神经元损伤的不同机制其发生时间及相互关系还远未阐明，是值得今后大力研究的课题。
3 改善和恢复缺血脑组织的血液供应以挽救趋于坏死的脑细胞
3.1 溶栓治疗：20世纪80年代以来，溶栓治疗已成为缺血性脑血管病的首选疗法。有资料认为，急性缺血性脑血管病发病后立即使用溶栓治疗可降低死亡和残疾的危险性，但与安慰剂组相比溶栓治疗显著增加了致命性颅内出血的发生率和其它原因死亡的危险性〔5〕。因此溶栓治疗风险大，对某些缺血时间较长的区域缺血中心区和易损区较易产生再灌注损伤、梗死后出血和严重脑水肿，因此要严格掌握适应证和用药时间窗。溶栓治疗的时间是发病后越早越好，国内外绝大多数学者都主张在发病6小时以内〔5，6〕。根据侧支循环建立的个体差异性，可将超早期溶栓的时间适当延长，有的学者还主张最好在3小时内进行〔7〕。国内外溶栓治疗的方法有两种：一种是选择性动脉内溶栓治疗；另一种是静脉溶栓治疗。前者又可分为选择性溶栓、接触性溶栓和超选择性远侧溶栓，以第3种方法为优。接触性溶栓要比选择性溶栓好。国内段淑荣等〔8〕在发病后6小时应用尿激酶〔(50～250)×104IU〕静脉溶栓,结果治疗组在第1日和第14日与对照组比较疗效均有显著性差异，提示早期大剂量尿激酶静脉溶栓是治疗急性脑梗死较为有效的方法。目前多采用静脉溶栓方法，局部动脉内溶栓的报道甚少，且均为小系列研究。
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3.2 抗凝治疗:抗凝治疗可阻止凝血酶原转变为凝血酶，对抗凝血酶的促进纤维蛋白原变成纤维蛋白的作用，阻止血小板聚集和破坏〔9〕，但对已形成的血栓并无直接治疗作用,故十分强调早期应用。常用抗凝剂有肝素、低分子肝素、双香豆素、华法令及藻酸双酯钠等。目前多采用低分子肝素，其主要通过较强的抗凝血因子Ⅹa活性而发挥抗凝作用，其抗凝血酶的活性较弱，与普通肝素相比其抗血栓作用强，对血小板功能影响小，出血的危险性相对较低〔10〕。但也存在相反的看法，何俐提出发病后立即进行抗凝治疗，包括使用肝素、低分子肝素、肝素因子或特殊的凝血酶抑制剂，未显示出长期或短期的改善作用；虽然可降低深静脉血栓形成和肺动脉栓塞的危险，但这一作用也被其发生颅内外出血的危险性而抵消〔11〕。
3.3 抗血小板凝集：阿斯匹林具有抗血小板凝聚作用，现已被广泛应用于缺血性脑血管病的治疗。其用量近年来一直未统一。实验室研究证实30～50mg/d阿斯匹林即可达到治疗目的，因此临床上以小剂量作为治疗及预防缺血性脑血管病的方法〔12〕。新型抗血小板药物--噻氯匹啶近年多用于治疗缺血性脑血管病，其临床疗效已得到公认，且优于阿斯匹林〔13〕。
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3.4 血液稀释疗法：血液稀释疗法是通过降低血细胞比容而使血黏度下降，进而增加局部脑血流量起到治疗作用〔9〕。文献报道早期采用等容血液稀释，应用半衰期较长的胶渗液，如白蛋白或具有携氧能力的合成蛋白Pentastarch等有望取得较好疗效〔14〕。选择性血液成分稀释是在国内外已应用的血液稀释疗法和血液光量子疗法的基础上，针对缺血性脑血管病患者的血液流变性不同类型改变或弃血浆、或弃血细胞的一种新疗法。王丽萍经临床应用后认为此方法优于全血稀释疗法〔15〕。
3.5 扩血管药物的治疗：常用药物如脑益嗪、罂粟碱、碳酸氢钠以及钙拮抗剂尼莫地平等。但有人对应用血管扩张药提出异议，认为在缺血性脑血管病急性期(发病后1～3周)不能应用血管扩张药〔9〕。北京医院神经科总结的经验认为：①梗死急性期，脑水肿出现之前可适当应用血管扩张药,发病后24小时以内应用较妥；小而无脑水肿时可适当延长应用时间。②脑梗死发病后3周以上脑水肿完全消退后，如临床症状好转不明显时也可应用血管扩张药〔16〕。
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4 缺血脑组织神经保护剂治疗
急性缺血性脑血管病的神经保护剂治疗已成为当今脑血管病治疗的研究热题，许多神经保护剂目前正在临床开发试用中。其作用机制在于通过阻断由缺血所致各种有害病理过程的发生，从而防止或局限缺血所引起的脑损害，减少脑细胞死亡和促进功能恢复。目前认为，神经保护剂治疗急性缺血性脑血管病的作用主要途径有：阻止Ca2+的内流，清除自由基，使用兴奋性氨基酸受体拮抗剂、神经营养因子和 -氨基丁酸受体激动剂等〔17〕。
4.1 钙通道阻滞剂：研究最早、最广泛的是二氢吡啶类药物，以尼莫地平为代表，该药为电压敏感钙通道拮抗剂，具有脂溶性，容易通过血-脑脊液屏障。在3719例患者的随机对照研究中，口服120mg未见有显著意义；但在发病12小时内接受治疗的患者，其不良结果的危险性下降了38%。目前对于发病6小时内尼莫地平治疗临床Ⅲ期研究还在荷兰进行〔18〕。镁的小样本研究表明，患者对该药有良好耐受性，治疗组大多数患者神经功能改善，病后6个月再入院机会减少。一组包含60例患者的研究显示，硫酸镁治疗安全有效，治疗组病死率和伤残率为30%，安慰剂组为40%，该药仍在进一步研究〔18〕。
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4.2 自由基清除剂：急性脑梗死时，脑内自由基大量产生，使膜结构遭到破坏，导致神经元损害。自由基还可使缺血半暗区的血管痉挛及血管内凝血，使梗死范围扩大而加重脑组织损伤，故清除自由基治疗十分重要。维生素E、维生素C、超氧化物歧化酶(SOD)、激素、甘露醇等是常用的自由基清除剂，对缺血的脑细胞可提供保护作用。
4.3 谷氨酸释放抑制剂：作用机制是抑制突触前谷氨酸的合成及释放，动物实验显示其有明确的脑保护作用。在临床应用还有待验证。
4.4 胰岛素：近年有较多实验观察到胰岛素能明显改善脑缺血的神经功能障碍及病理损害，对缺血脑组织具有不依赖于其降糖作用的直接保护作用〔19，20〕。胰岛素脑保护的可能机制有增加细胞外 -氨基丁酸的水平、促进细胞内Ca2+外流、清除自由基、激活Na+-K+-ATP酶及抑制去极化等。
4.5 中药类：川芎嗪等活血化瘀中药不仅有抗血小板聚集、扩张小血管、改善微循环的作用，还有清除自由基、拮抗Ca2+等作用。近年来研究显示，川芎嗪还能抑制细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达及白细胞浸润，对缺血脑组织有保护作用。丹参也有类似作用。醒脑静注射液可用于湿热病、热入心包、神昏痉厥、中风闭证等，具有保护大脑细胞、促进大脑功能恢复、降低颅内压的作用。黄芪、当归、人参、绞股蓝、银杏叶等也被证实有一定脑保护作用。, http://www.100md.com