阿尔茨海默病新突破
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中国医药报
阿尔茨海默病的蔓延随着人口老龄化的增加而日趋严重，人类将如何应对它？近年来，美国科学家们经过研究发现了阿尔茨海默病的一些病理学机制，进而使这一疾病的诊断和治疗有了新的方向。
■病理学进展
美国哈佛大学的研究人员发现，编码脯氨酰异构酶Pin1的基因是减少年龄依赖性神经变性的重要因素，这是因为Pin1能够使tau蛋白产生脱磷酸化反应。
以往的研究表明，大脑中含有过多的磷酸盐分子可能会引致神经元纤维缠结(NFT)，以至最终破坏神经元细胞，产生痴呆症状。而与NFT发生有密切关系的神经蛋白是tau蛋白。
来自于美国哈佛大学医学院的KunPingLu博士及其同事创建了一种敲除了编码Pin1的基因的小鼠模型。这些小鼠患有进行性年龄依赖性神经变性疾病。其特点是运动和行为缺陷，并伴有tau蛋白高度磷酸化、tau蛋白丝状体形成以及神经变性。
, 百拇医药
基因敲除小鼠实验显示，只要去除小鼠的编码Pin1的基因便可引起许多年龄依赖性的神经变性改变。这表明Pin1在抵抗与年龄相关的神经变性中可发挥主要作用。这也提示人们在今后开展阿尔茨海默病的研究中，应当考虑该种基因的特殊作用影响。
另据美国加利福尼亚大学的研究人员报道，他们应用转基因小鼠作为阿尔茨海默病模型，对患病动物脑内组织斑块形成的序列进行测定研究。到目前为止，已鉴定出3个促进病灶发展的蛋白分子：β-淀粉样前体蛋白(βAPP)、早老蛋白-1和tau蛋白。研究人员强调指出，βAPP是形成大脑斑块的β-淀粉样蛋白的主要来源；而早老性蛋白-1则是这种蛋白形成所需要的；tau蛋白是神经元纤维缠结物的主要组分。研究人员在对转基因小鼠脑中斑块序列的研究中发现，β-淀粉样蛋白的产生似乎是最早的，tau蛋白形成的缠结物似乎较迟。研究人员认为，β-淀粉样蛋白可能是偶发性和家族性阿尔茨海默病的最初成分。以上两项研究结果已经发表于近期出版的《自然》杂志上。
此外，大量研究发现，人体内携带ApoE4型遗传基因的人群患阿尔茨海默病的几率明显高于其他人群，其次是高血压、高血脂病患者。这些患者脑中的高胆固醇含量可促进淀粉样蛋白的生成，而有害元素(如铜离子)可促使淀粉样蛋白沉淀，从而加快病程发展；汞和铝亦被认为是影响病程的重要因素。老年妇女缺少激素以及大脑受过创伤、营养缺乏都可能引发阿尔茨海默病。
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■诊断标记与途径
位于美国伊利诺斯州埃文斯顿市的西北大学的科学家发现了一种毒性蛋白可能与阿尔茨海默病患者的记忆力丧失有关。该蛋白可作为诊断标志。
研究人员在阿尔茨海默病患者的脑组织中找到了这种极小的可溶性聚集蛋白，将其称为β-淀粉样蛋白衍化的弥散性配体(ADDLs)。科学家推出了一种新的假设，即ADDLs在阿尔茨海默病初始发病期就堆积在一起，并通过一个可逆转的过程来阻断记忆功能。ADDLs与阿尔茨海默病的标志物—β-淀粉样前体蛋白具有显著差异。
西北大学神经生物学和生物学教授WilliamL.Klein博士指出，在过去十几年中，人们一直认为大分子淀粉样蛋白原纤维是引致患者记忆功能障碍的直接因素，但研究证实，真正的原因是极小的分子。
目前，Klein博士及其同事正在试图通过鉴定脑脊液或血液中的ADDLs来确定临床诊断的可行性。
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与此同时，其他一些研究人员还成功地鉴定出两种20氨基酸肽序列。在阿尔茨海默病患者脑内，这两种肽序列与β-淀粉样蛋白斑块物特异性结合。研究人员认为这些肽序列可以作为诊断此病的检测标记。应用噬菌体肽序列显示技术可从5000万个肽序列的基因库中鉴定出这两种肽序列。这项新技术通常被用以快速筛查基因库的蛋白或肽序列。
■新的治疗方向
试图研制出一种可预防阿尔茨海默病的疫苗的研究人员们发现，某些正常的老年人和患有此病的老年人的Aβ活性T细胞水平增高。Aβ是βAPP经β和酌-分泌酶切断产生的40～42种氨基酸形成的肽，其可在脑内聚积并损伤脑组织。以Aβ为基础的疫苗对动物有效，但因某些试验对象发生脑膜脑炎，临床试验不得已被迫结束。
哈佛大学医学院的研究人员测定了各年龄组人群对Aβ的细胞免疫反应，结果发现阿尔茨海默病患者和健康的老年受试者均具有较中年人更强的Aβ反应性T细胞反应。
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在一项Ⅱ期临床试验中，美国Myriad制药公司的研究人员正在对一种候选药物MPC-7869(R-氟比洛芬)减缓阿尔茨海默病患者认知能力降低的效果进行评估。此前的研究发现，MPC-7869在体外和动物模型中均比其他实验药物更有效地降低Aβ42的水平。Aβ42是阿尔茨海默病患者老年斑的主要成分。此项研究证明这种候选药物是选择性地抑制γ-分泌酶的有效的非甾体类抗炎药物。
《神经科学》杂志近期刊登的一篇文章指出，在运送一种蛋白穿过血脑屏障和运出脑外方面出现的问题是阿尔茨海默病的直接原因。美国圣路易斯大学的研究人员分析了β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病小鼠模型脑内聚集的现象，结果发现这种蛋白被堵在脑内且不能穿过血脑屏障。此种蛋白聚集得越多，就越难通过血脑屏障移出脑外，病人的致残程度也就越严重。
圣路易斯大学的WilliamABanks教授指出，由于这是一种运输方面的问题，因此寻找用酶破坏这种蛋白的方法或者设法将其推过血脑屏障并送出脑外就显得十分重要。
来自于美国罗斯特医学中心的研究人员发现，β-淀粉样蛋白分子并不能独立地通过血脑屏障，但可借助一种被称为RAGE的无毒大分子携带穿过血脑屏障。但是形成血脑屏障的细胞所产生的RAGE的数量很少。当RAGE分子失去功能时，β
-淀粉样蛋白穿过血脑屏障的运输就停止了。
此外，为阻止β-淀粉样蛋白进入脑内，研究人员找到一种与RAGE相似的可溶性RAGE分子。当RAGE携带大量的β-淀粉样蛋白进入脑内时，脑内的血流量就会减少一半。而在输注可溶性RAGE以阻断此过程后，血流量可恢复正常。脑血流量的降低可以解释阿尔茨海默病患者意识模糊和痴呆的形成。该研究结果已经刊登于近期出版的《自然医学》杂志上。, http://www.100md.com
■病理学进展
美国哈佛大学的研究人员发现，编码脯氨酰异构酶Pin1的基因是减少年龄依赖性神经变性的重要因素，这是因为Pin1能够使tau蛋白产生脱磷酸化反应。
以往的研究表明，大脑中含有过多的磷酸盐分子可能会引致神经元纤维缠结(NFT)，以至最终破坏神经元细胞，产生痴呆症状。而与NFT发生有密切关系的神经蛋白是tau蛋白。
来自于美国哈佛大学医学院的KunPingLu博士及其同事创建了一种敲除了编码Pin1的基因的小鼠模型。这些小鼠患有进行性年龄依赖性神经变性疾病。其特点是运动和行为缺陷，并伴有tau蛋白高度磷酸化、tau蛋白丝状体形成以及神经变性。
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基因敲除小鼠实验显示，只要去除小鼠的编码Pin1的基因便可引起许多年龄依赖性的神经变性改变。这表明Pin1在抵抗与年龄相关的神经变性中可发挥主要作用。这也提示人们在今后开展阿尔茨海默病的研究中，应当考虑该种基因的特殊作用影响。
另据美国加利福尼亚大学的研究人员报道，他们应用转基因小鼠作为阿尔茨海默病模型，对患病动物脑内组织斑块形成的序列进行测定研究。到目前为止，已鉴定出3个促进病灶发展的蛋白分子：β-淀粉样前体蛋白(βAPP)、早老蛋白-1和tau蛋白。研究人员强调指出，βAPP是形成大脑斑块的β-淀粉样蛋白的主要来源；而早老性蛋白-1则是这种蛋白形成所需要的；tau蛋白是神经元纤维缠结物的主要组分。研究人员在对转基因小鼠脑中斑块序列的研究中发现，β-淀粉样蛋白的产生似乎是最早的，tau蛋白形成的缠结物似乎较迟。研究人员认为，β-淀粉样蛋白可能是偶发性和家族性阿尔茨海默病的最初成分。以上两项研究结果已经发表于近期出版的《自然》杂志上。
此外，大量研究发现，人体内携带ApoE4型遗传基因的人群患阿尔茨海默病的几率明显高于其他人群，其次是高血压、高血脂病患者。这些患者脑中的高胆固醇含量可促进淀粉样蛋白的生成，而有害元素(如铜离子)可促使淀粉样蛋白沉淀，从而加快病程发展；汞和铝亦被认为是影响病程的重要因素。老年妇女缺少激素以及大脑受过创伤、营养缺乏都可能引发阿尔茨海默病。
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■诊断标记与途径
位于美国伊利诺斯州埃文斯顿市的西北大学的科学家发现了一种毒性蛋白可能与阿尔茨海默病患者的记忆力丧失有关。该蛋白可作为诊断标志。
研究人员在阿尔茨海默病患者的脑组织中找到了这种极小的可溶性聚集蛋白，将其称为β-淀粉样蛋白衍化的弥散性配体(ADDLs)。科学家推出了一种新的假设，即ADDLs在阿尔茨海默病初始发病期就堆积在一起，并通过一个可逆转的过程来阻断记忆功能。ADDLs与阿尔茨海默病的标志物—β-淀粉样前体蛋白具有显著差异。
西北大学神经生物学和生物学教授WilliamL.Klein博士指出，在过去十几年中，人们一直认为大分子淀粉样蛋白原纤维是引致患者记忆功能障碍的直接因素，但研究证实，真正的原因是极小的分子。
目前，Klein博士及其同事正在试图通过鉴定脑脊液或血液中的ADDLs来确定临床诊断的可行性。
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与此同时，其他一些研究人员还成功地鉴定出两种20氨基酸肽序列。在阿尔茨海默病患者脑内，这两种肽序列与β-淀粉样蛋白斑块物特异性结合。研究人员认为这些肽序列可以作为诊断此病的检测标记。应用噬菌体肽序列显示技术可从5000万个肽序列的基因库中鉴定出这两种肽序列。这项新技术通常被用以快速筛查基因库的蛋白或肽序列。
■新的治疗方向
试图研制出一种可预防阿尔茨海默病的疫苗的研究人员们发现，某些正常的老年人和患有此病的老年人的Aβ活性T细胞水平增高。Aβ是βAPP经β和酌-分泌酶切断产生的40～42种氨基酸形成的肽，其可在脑内聚积并损伤脑组织。以Aβ为基础的疫苗对动物有效，但因某些试验对象发生脑膜脑炎，临床试验不得已被迫结束。
哈佛大学医学院的研究人员测定了各年龄组人群对Aβ的细胞免疫反应，结果发现阿尔茨海默病患者和健康的老年受试者均具有较中年人更强的Aβ反应性T细胞反应。
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在一项Ⅱ期临床试验中，美国Myriad制药公司的研究人员正在对一种候选药物MPC-7869(R-氟比洛芬)减缓阿尔茨海默病患者认知能力降低的效果进行评估。此前的研究发现，MPC-7869在体外和动物模型中均比其他实验药物更有效地降低Aβ42的水平。Aβ42是阿尔茨海默病患者老年斑的主要成分。此项研究证明这种候选药物是选择性地抑制γ-分泌酶的有效的非甾体类抗炎药物。
《神经科学》杂志近期刊登的一篇文章指出，在运送一种蛋白穿过血脑屏障和运出脑外方面出现的问题是阿尔茨海默病的直接原因。美国圣路易斯大学的研究人员分析了β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病小鼠模型脑内聚集的现象，结果发现这种蛋白被堵在脑内且不能穿过血脑屏障。此种蛋白聚集得越多，就越难通过血脑屏障移出脑外，病人的致残程度也就越严重。
圣路易斯大学的WilliamABanks教授指出，由于这是一种运输方面的问题，因此寻找用酶破坏这种蛋白的方法或者设法将其推过血脑屏障并送出脑外就显得十分重要。
来自于美国罗斯特医学中心的研究人员发现，β-淀粉样蛋白分子并不能独立地通过血脑屏障，但可借助一种被称为RAGE的无毒大分子携带穿过血脑屏障。但是形成血脑屏障的细胞所产生的RAGE的数量很少。当RAGE分子失去功能时，β
-淀粉样蛋白穿过血脑屏障的运输就停止了。
此外，为阻止β-淀粉样蛋白进入脑内，研究人员找到一种与RAGE相似的可溶性RAGE分子。当RAGE携带大量的β-淀粉样蛋白进入脑内时，脑内的血流量就会减少一半。而在输注可溶性RAGE以阻断此过程后，血流量可恢复正常。脑血流量的降低可以解释阿尔茨海默病患者意识模糊和痴呆的形成。该研究结果已经刊登于近期出版的《自然医学》杂志上。, http://www.100md.com