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中国医学论坛报
病历摘要
患者,男,24岁,因“发热、咳嗽、咳痰、咯血”2个月入院。
患者2个月前无明显诱因发热,体温最高达 38.3℃,伴全身乏力,轻度咳嗽、咳少量黄色黏痰,无胸痛、盗汗。X线胸片示右肺下叶高密度片状影,血常规:白细胞(WBC)8.27×109~18.7×109/L 中性粒细胞(GR%)68.2%~75.8%血红蛋白(Hb)由132 g/L降至110 g/L;尿常规正常。8次痰培养仅1次发现“热带念珠菌”。先后予左氧氟沙星、阿莫西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗,患者病情无改善。6周前胸部CT示:右肺脓肿并局部胸膜增厚。换用万古霉素、甲硝唑治疗1周无效,改用亚胺培南/西司他丁2天、去甲万古霉素2天,患者仍有高热,伴咳嗽、咳脓血痰。4周前X线胸片示右下肺团块影内出现宽大液平,诊断“急性肺脓肿”见图1。
患者为青年男性,急性起病,病程2个月。主要表现为肺内浸润性病灶迅速进展,伴有发热、咳嗽、咯血,抗生素治疗效果不明显。辅助检查提示血白细胞及中性粒细胞比例升高。首先要考虑感染性疾病,但是患者一般情况好,无畏寒、寒颤,无大量黄痰,肺内无湿性罗音,多种广谱抗生素治疗无效,不支持普通化脓菌感染。患者病情进展比较迅速,有空洞形成,无明显结核中毒症状,肺组织未见典型结核病理改变,痰涂片、培养未发现抗酸杆菌,不支持肺结核。真菌性肺炎多见于有基础疾病者、老年人、免疫力低下的人群,病理组织检查是侵袭性真菌感染诊断的金标准,本例患者的病理改变不支持真菌感染。所以,要考虑非典型致病菌引起。患者病情进展迅速,已累及右肺上下叶、左肺上叶,目前尚无胸闷、气短症状。若短期内未予有效治疗,病情继续进展,可危及患者生命。
在外院疑诊“肺脓肿”,行右肺下叶切除术,术中抽取脓液培养无病原菌生长病理示“肺组织纤维化,间质中灶状中性粒细胞和淋巴细胞浸润,符合肺脓肿”。术后当日患者体温恢复正常,咳嗽、咳痰明显好转。2周前患者再次出现午后低热(37.5℃左右),予口服左氧氟沙星、扶康唑抗感染治疗,体温无明显变化。X线胸片发现右上肺野片状致密影。联合应用氟唑西林钠、氟康唑、依替米星静滴以及磺胺甲唑(复方新诺明)5 g/d,多西环素0.4 g/d口服抗炎治疗,4天后体温正常。5天后患者体温再次升高(Tmax 38.6℃),并咯鲜红色血性痰,约10口/日。胸片示肺内病变进行性加重(见图2)。为进一步诊治入我院。患者自发病以来偶有鼻衄,体重下降10 kg。患者否认到过疫区或牧区。
入院查体 T 40℃ ,R 22 /min, 浅表淋巴结未及肿大。副鼻窦区无压痛、叩击痛。右肋部可见长约15 cm手术瘢痕。右上肺触觉语颤增强,叩诊浊音,可闻及管状呼吸音,右下肺呼吸音低,双肺未闻及干湿罗音,无胸膜摩擦音。心脏、腹部查体未见异常。外院实验室检查:血抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(dsDNA)阴性胞质型抗中性粒细胞胞质抗体(C-ANCA)阳性。
患者有发热、鼻衄,肺内浸润性病灶进展迅速,对抗生素反应不佳,C-ANCA阳性,应考虑Wegener肉芽肿(WG)。但存在许多疑点:(1)患者右下肺切除术后体温可迅速降至正常,若为WG,体温变化应与病情活动相关,在缺乏有效控制病情情况下,单纯切除右下肺,病情可迅速缓解,相对符合感染性疾病的特点;(2)近年来,发现ANCA不仅见于炎性肠病[但多为P(核周型)-ANCA阳性]及自身免疫性疾病,感染性疾病亦可出现ANCA+不能单纯根据C-ANCA +诊为WG;(3)患者右肺下叶病理未发现血管炎及坏死性肉芽肿表现;(4)患者多次尿常规均正常,无肾脏受累证据。当然少数患者可仅累及肺、皮肤、鼻窦等,缺少肾脏病变。
因此,针对本例患者必须尽早做出病原学诊断或病理学诊断。首先,留取合格的痰标本,进行涂片及培养,行病原菌检查,包括细菌、真菌、结核菌、奴卡菌。同时请病理科会诊外院标本,为病因诊断提供证据,同时组织切片行特殊染色,看是否能在病灶中找到病原菌;若病理结果仍不能解释病情,可行支气管镜检查或CT引导下经皮肺组织穿刺活检,行病原学及病理检查;还需复查免疫学指标。
患者入院后行胸部CT检查发现在右上肺大片致密影基础上又出现左肺多发结节,鼻窦CT示蝶窦炎。肺组织病理(我院病理科会诊)仅提示多发小脓肿,未见肉芽肿、血管炎改变。外院曾使用多种抗生素无效,考虑不除外非典型致病菌引起肺炎的可能,予加替沙星400 mg qd,氟康唑200 mg qd经验性抗感染治疗。入院第3天在CT引导下行右上肺病变组织穿刺,留取标本送病理并行肺组织细菌、真菌、奴卡菌培养。并予人免疫球蛋白20 g/d×5d加强支持治疗。经上述治疗后,患者体温无明显下降,仍少量咳痰,并出现右耳听力下降,胸部手术伤口出现脂肪液化坏死,伤口裂开。入院1周复查胸片,右上肺致密影未见吸收,左上肺片状影较前扩大。血WBC 8.59×109~14.4×109/L,Hb 87~102 g/L,血小板(PLT)554×109/L。多次尿常规正常。血白蛋白(ALB) 2.5 g/dk,肾功正常。C反应蛋白(CRP)23.8 mg/dk。间接免疫荧光法(IIF)ANCA(+)(C 1∶160),髓过氧化物酶(MPO)-ANCA-,人类中性蛋白酶3(PR3)-ANCA207 IU/mk; 类风湿因子(RF)256.6 U/mk;ANA、dsDNA 、抗可提取核抗原抗体(ENA)、抗心磷脂抗体(ACL)均阴性;多次血、痰涂片及培养未见病原菌,肺组织细菌、真菌、结核菌、奴卡菌培养均阴性。患者肺组织病理示:慢性肉芽肿性炎症纤维组织增生胶原沉积散在多核巨细胞可见血管炎但未见明确纤维素样坏死可见片状坏死区及小脓肿形成。特染:抗酸染色未找到抗酸杆菌;糖原染色(PAS)、六胺银、磷钨酸苏木素染色(PTAH)均阴性。在上述的诊治过程中,患者病情无明显好转,并逐渐出现了听力的下降。
经以上检查,我们有了突破性进展,肺组织病理中见到肉芽肿炎及血管炎表现,且痰及肺活检标本中均未发现病原菌。结合以下情况:患者为青年男性,主要表现为乏力、消瘦、发热、肺部阴影、鼻窦炎,多种抗生素治疗无效,C-ANCA+WG病诊断基本明确。需应用足量激素及免疫抑制剂,尽管痰及肺活检标本中未发现病原菌,仍需警惕合并肺部感染。患者新近病情变化为右下叶肺切除后出现,应考虑院内感染的可能。因此在激素、免疫抑制剂治疗原发病的同时,应继续完善病原学检查,并加强针对院内感染的抗炎治疗。
入院第11天起予泼尼松60 mg/d,环磷酰胺(CTX)200 mg/d治疗,同时加用哌拉西林/他唑巴坦抗感染。治疗第2天患者体温即降至正常。考虑患者肺内病变较重,1周后CTX改为1g/w治疗。患者病情逐渐好转,未再发热,咳嗽、咳痰减轻,复查胸片右上肺致密影逐渐吸收,可见散在透光区,左肺阴影略缩小。停用抗生素,入院4周后胸片示双肺病变较前明显吸收(图4),胸部液化坏死伤口亦逐渐愈合。
经足量激素及大剂量免疫抑制剂治疗后,临床及影像学均提示患者病情明显好转,因此合并肺部感染的疑虑可以排除。激素和免疫抑制剂治疗有效,也进一步支持WG的诊断。
本例WG表现不典型,且病情进展迅速,在手术切除组织病理检查不能明确诊断的情况下,感染与免疫性疾病的鉴别诊断非常重要,尽早重新进行组织学检查至关重要,肺组织的病原分离阴性对除外感染性疾病起到重要的作用,间接支持了WG肉芽肿的诊断。同时亦为大剂量皮质激素和免疫抑制剂的应用奠定了信心。
WG是以进行性坏死性肉芽肿和广泛的小血管炎为主要特征的多系统疾病。90%以上有鼻及鼻窦受累,肺受累占80%以上,75%左右因肾受累出现肾炎,临床表现为鼻窦炎、鼻衄,典型患者可有鼻骨破坏引起鞍鼻;咳嗽、咯血、肺内阴影也较常见,重者可有呼吸困难、呼吸衰竭;肾脏受累患者可有蛋白尿、血尿、管型尿,最终可导致肾功能衰竭,是WG的重要死亡原因。此外部分患者还可有皮肤黏膜损害,表现为多形红斑、紫癜等;眼部受累可有结膜炎、巩膜炎、视神经炎、视网膜病变等,引起视力障碍。也可出现神经系统、心脏、胃肠道病变等。本例患者仅累及肺、皮肤、鼻窦,缺少肾脏病变,属局限型,病情呈良性,预后相对较好。
血清ANCA阳性对WG诊断有一定意义。ANCA代表了一族抗中性粒细胞胞浆成分的抗体谱。其主要抗原成分有PR-3、MPO等。临床上常用的检测方法有间接免疫荧光法(IIF)、酶联免疫吸附法(ELISA)。IIF法把ANCA分成胞质型ANCA(C-ANCA)和核周型ANCA(P-ANCA)。P-ANC的主要抗原成分为MPO,与溃疡性结肠炎(UC)、原发性硬化性胆管炎、显微镜下多血管炎(MPA)等有相关性,在UC与Crohn病的鉴别中有重要价值。C-ANCA的抗原成分主要为PR-3,与WG、结节性多动脉炎(PAN)、肺肾综合征有明显相关性,C-ANCA在WG的特异性达95%,其滴度及PR3-ANCA的定量检测对病情活动的判断也有重要价值。近年发现感染性疾病也可有ANCA的阳性,因此,决不能单纯根据C-ANCA阳性诊断WG。
因此,临床上遇有高热,胸部X线表现为病灶多发性分布及空洞形成,抗生素治疗无效的患者,尤其是伴有上呼吸道和肾脏或其他多个器官损害时,应高度警惕WG的可能。ANCA对WG有重要价值,确诊有赖于病变组织的活检,局限于肺部病变者可行经皮肺穿刺或经纤支镜肺活检。
点 评
这例患者的临床表现为进展迅速的肺内空洞,没有肾脏受累。通过对这例临床表现不典型的Wegener肉芽肿病例的分析,加深对Wegener肉芽肿病的认识,同时评价了ANCA的临床价值。