发热、肺部阴影、胸骨疼痛
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临床病例讨论 北京协和医院内科主持 肖毅
病历摘要 患者男性，56岁，因发热4个月，胸骨疼痛3个月于2002年7月26日入院。
A：右上肺实变，双下肺片状浸润影。
B：胸骨骨质破坏，胸骨占位性病变
C：(HE染色×150)胸骨病变穿刺物：纤维组织中少许癌细胞(见长箭头)浸润，部分呈腺泡样，为腺癌。
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D：(抗酸染色×150)右上肺穿刺物：可见抗酸杆菌(见短箭头)。
患者于2002年3月始无明显诱因出现发热，体温最高39.8℃，伴有畏寒、寒战,无咳嗽、咳痰及喘憋，无胸痛、乏力和盗汗，在当地诊所给予青霉素和地塞米松(具体剂量不详)治疗20天，症状无缓解，仍持续高热。4月10日当地医院查：白细胞 8×109 /L～10×109 /L，中性粒细胞 77%～83 %；胸片和胸部CT：右上肺实变，可见支气管征象及钙化灶，诊断为“肺结核”。给予链霉素、左旋氧氟沙星和克林霉素抗结核治疗。约20天后，患者出现胸骨中上段疼痛，压痛明显，与咳嗽、深吸气、体位等无关，疼痛区表面无红肿和破溃，未触及包块，当地医院考虑胸膜病变可能性大，未进一步处理。按上述抗结核方案治疗约2个月后，体温没有明显下降。5月底复查胸片和胸部CT：右上肺实变，左下肺少许片状浸润影，胸骨中上段可见软组织团块，直径约2 cm，有胸骨骨质破坏。期间多次痰培养为白色念珠菌，一次痰找抗酸杆菌(+)，痰结核杆菌 PCR(+)，结核抗体(+)，多次痰找瘤细胞均(-)；支气管镜检查正常，毛刷培养和找抗酸杆菌、瘤细胞均(-)。改用异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和利福喷叮治疗，同时间断用亚胺培南(泰能)3天，氟康唑20余天、万古霉素15天治疗后，体温逐渐下降至37℃～38℃。6月底患者发现胸骨疼痛处出现局限性隆起，压痛明显，同时出现脊柱和右肋部局限性疼痛。7月5日复查支气管镜，镜下见右上肺尖段有大量脓性分泌物，分泌物培养阴性；复查胸片和胸部CT：右上肺实变，有空洞形成，右下肺和左下肺浸润影有所加重，胸骨软组织影增大，直径约3 cm。为进一步诊治收入本院。患者自发病以来体重下降了近10 kg。既往史 1996年体检发现右上肺钙化灶，乙肝病毒表面抗原(+)。个人史及家族史 父亲死于结核病，配偶曾患腹腔结核；抽烟 40支/天，有30年。
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入院查体 T 36.7℃，P 80次/分，R 18次/分，BP 160/90 mmHg。营养差，体型消瘦，双手肝掌，浅表淋巴结未及肿大，胸骨中上段有一个局限性隆起，直径约3 cm，质地硬，压痛明显，无波动感，表面无红肿和破溃，左侧第4～5肋腋中线处压痛。右上肺呼吸音低，叩诊浊音，触觉和听觉语颤增强，双肺未闻及干湿罗音。心、腹正常。胸椎1、6～8椎体有压痛和叩痛。
入院诊断 肺部、胸骨病变原因待定
诊治经过 入院后查血常规：白细胞7.98×109/L，中性粒细胞72.2 %，血红蛋白118 g/L，血小板501×109/L；尿、便常规和肝肾功能正常；血浆蛋白电泳：ALB 45.8%，α1 4.5%，α2 14.2%，β10.6%，γ 24.9%；血沉85 mm/1小时；5u PPD皮试72小时(++)；乙肝表面抗原(+), e抗体(+), 核心抗体(+);抗HIV抗体(-)；前列腺特异性抗原(PSA)1 ng/ml；肿瘤标志物：CEA 6.9 ng/ml，CA50 60 U/ml， CA199 289 U/ml，CA242 140U/ml；TPA 7.16 ng/ml， NSE 8.2 ng/ml， Cyfar211 3.35 ng/ml；痰涂片：可见革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌成对；痰找真菌菌丝(+)；痰找瘤细胞(-)3次；痰找抗酸杆菌(-)3次；痰真菌培养：头状地霉1次；3次为白假丝酵母菌；骨核素扫描：胸椎6、10、12，胸骨、右股骨、左骶髂关节及坐骨异常放射性浓聚，不除外转移性病变所致，胸骨左缘放射性缺损。入院后继续给予异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺抗结核治疗，后因血尿酸增高，将吡嗪酰胺改为链霉素。2002年7月29日在CT引导下行胸骨肿物和右上肺病变穿刺活检。胸骨病变穿刺物：涂片找到可疑孢子；抗酸杆菌(-)；普通细菌、放线菌和奴卡菌培养均(-)。病理：纤维组织中见少量癌细胞浸润(腺癌)。免疫组化：AE1/AE3(+)，癌胚抗原(-)，甲状腺球蛋白(-), PSA(-), MC(-)。右上肺穿刺物：涂片未找到菌丝和孢子；找抗酸杆菌(-)；普通细菌、放线菌和奴卡菌培养均(-)。病理见：坏死物、小块支气管软骨和破碎的淋巴组织，其中可见上皮样肉芽肿；抗酸染色找到抗酸杆菌，六胺银(-)，病变符合结核。
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病例讨论
总结本例特点如下：(1)老年男性，高热4个月，胸骨中上段疼痛及局限隆起3个月，胸痛，消瘦，但其他呼吸症状不明显； (2)影像学上有右上肺实变，实变病灶中有钙化、空洞样改变，并逐渐出现双下肺病变；同时有胸骨骨质破坏和占位；( 3)有结核接触史和吸烟史； (4)痰一次找抗酸杆菌(+)，一次结核杆菌PCR(+)，结核抗体阳性，血沉快，但抗结核治疗效果不明显；(5)肿瘤标记物增高；(6)骨扫描：多部位病变，不除外转移；(7)痰培养：头状地霉、白假丝酵母菌和白色念珠菌。
入院时我们在诊断上首先考虑：
肺结核：支持诊断肺结核的证据有(1)结核中毒症状，如发热、消瘦等；(2)疾病早期曾经使用过较长时间的地塞米松；(3)有结核紧密接触史；(4)肺内病灶以右上肺前段为主，虽不是典型的结核好发部位，但病灶内有钙化和蚕蚀样空洞；(5)一次痰找抗酸杆菌和结核杆菌PCR阳性，血沉快。但是肺结核难以解释以下几点：(1)如果是结核，从影像学表现上看应该属于干酪性结核，那么为什么痰菌阳性率如此低(只有一次痰找抗酸杆菌阳性，而多次均为阴性)？(2)多部位骨骼病变(胸椎、胸骨、右股骨、左骶髂关节、坐骨)，尤其是胸骨的占位性病变，很难用骨结核来解释。胸骨本身的血运不丰富，不是骨结核的好发部位，同时骨结核主要表现为骨质的虫蚀样改变，很少是占位性病变，除非为冷性脓肿，但患者的胸骨占位显然不像脓肿；(3)正规2个月抗结核治疗效果不理想。
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特殊病原体感染：患者有发热、肺部化脓性改变，普通抗生素的治疗效果不佳，以上都不支持普通细菌感染，所以我们要考虑有无特殊病原体的感染，如真菌的感染：患者痰培养曾经为头状地霉、白色念珠菌和白假丝酵母菌；一些白色念珠菌也可以在身体的各个部位形成转移性病灶，一般真菌性的转移病灶多为脓肿，但是该患者胸骨病变显然不像脓肿，因此真菌感染不能解释患者的整个病情。又如奴卡菌的感染：该菌感染多发生在免疫功能低下者，其主要病理改变为化脓性变化，可经血播散形成皮下脓肿、脑脓肿等。常见的症状可有发热、咳嗽、脓痰、胸痛和消瘦，部分奴卡菌抗酸染色也可为阳性，诊断依赖于病原学培养证实。但该患者多次痰和组织培养均为阴性，且奴卡菌很少累及骨骼等都不支持。另外，痰找抗酸杆菌阳性而临床结核诊断不肯定或治疗无效者还要怀疑非典型分支杆菌感染的可能。
恶性肿瘤：患者的骨骼病变从临床表现和影像学上看更象是一个恶性肿瘤的骨转移病灶，同时全身骨扫描的表现也提示骨骼病变为转移性病变，结合患者有长期吸烟病史，有显著的消耗表现(4个月体重下降10kg)，抗结核治疗效果不好，合并多种真菌感染提示可能存在机体免疫力低下，因此要高度警惕恶性肿瘤的可能。但是单用恶性肿瘤很难解释肺内病变和高热等临床表现，肺炎性肺泡癌虽然可以在肺内表现为实变，但是却很少出现发热。
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基于以上的考虑，我们当时认为很难用一个病来解释患者的全貌，尤其是患者肺部病变和胸骨病变似乎很难用一个病来解释，所以入院后及时分别做了CT引导下的右上肺病变和胸骨病变的穿刺活检，最后病理证实患者同时合并有腺癌骨转移和肺结核。
肿瘤合并结核并不十分少见，Kakemizu等研究表明，在活动性结核患者中肺癌的发生率是0.9%～1.4%，在肺癌中活动性结核的发病率是0.4%～4.3%。我们检索了北京协和医院1986—2002年的病案，发现肺癌合并活动性结核的有9例。Brenner等认为肺结核是肺癌发病的一个重要的危险因素，虽然具体的机制还不清楚，但是普遍认为肺结核患者免疫抑制是肺癌发病的可能原因。
点评
本病例给了我们以下几个提示：(1)虽然目前我国结核感染的一个重要特点是结核菌耐药率高，我国2000年全国结核病普查的资料显示，在我国1/4菌阳的肺结核患者为耐药患者，对抗结核菌的基础药物异烟肼和利福平的耐药率也相当的高，初始耐药率分别为11%和10.3%，继发耐药率高达31%和29.5%。但是当诊断明确的活动性肺结核在正规抗结核治疗一段时间后，临床表现和影像学表现没有明显改善或者进一步恶化的时候，除了要想到是否是耐药结核菌感染外，还要想到是否合并有恶性肿瘤；(2)虽然大多数临床病例适合用一元论来解释分析，但是当遇到多部位病变，尤其在用一个疾病无法完全解释病变的时候，一定要想到是不是有两种或多种疾病合并存在的问题，不要轻易的满足于一个诊断，否则容易漏诊造成不良后果。如本例患者如果仅仅行胸骨穿刺，仅诊断为腺癌骨转移，可能就会给予化疗，那么可能就会引起结核的扩散，导致严重后果。 (李剑 徐凯峰), 百拇医药
病历摘要 患者男性，56岁，因发热4个月，胸骨疼痛3个月于2002年7月26日入院。
A：右上肺实变，双下肺片状浸润影。
B：胸骨骨质破坏，胸骨占位性病变
C：(HE染色×150)胸骨病变穿刺物：纤维组织中少许癌细胞(见长箭头)浸润，部分呈腺泡样，为腺癌。
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D：(抗酸染色×150)右上肺穿刺物：可见抗酸杆菌(见短箭头)。
患者于2002年3月始无明显诱因出现发热，体温最高39.8℃，伴有畏寒、寒战,无咳嗽、咳痰及喘憋，无胸痛、乏力和盗汗，在当地诊所给予青霉素和地塞米松(具体剂量不详)治疗20天，症状无缓解，仍持续高热。4月10日当地医院查：白细胞 8×109 /L～10×109 /L，中性粒细胞 77%～83 %；胸片和胸部CT：右上肺实变，可见支气管征象及钙化灶，诊断为“肺结核”。给予链霉素、左旋氧氟沙星和克林霉素抗结核治疗。约20天后，患者出现胸骨中上段疼痛，压痛明显，与咳嗽、深吸气、体位等无关，疼痛区表面无红肿和破溃，未触及包块，当地医院考虑胸膜病变可能性大，未进一步处理。按上述抗结核方案治疗约2个月后，体温没有明显下降。5月底复查胸片和胸部CT：右上肺实变，左下肺少许片状浸润影，胸骨中上段可见软组织团块，直径约2 cm，有胸骨骨质破坏。期间多次痰培养为白色念珠菌，一次痰找抗酸杆菌(+)，痰结核杆菌 PCR(+)，结核抗体(+)，多次痰找瘤细胞均(-)；支气管镜检查正常，毛刷培养和找抗酸杆菌、瘤细胞均(-)。改用异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和利福喷叮治疗，同时间断用亚胺培南(泰能)3天，氟康唑20余天、万古霉素15天治疗后，体温逐渐下降至37℃～38℃。6月底患者发现胸骨疼痛处出现局限性隆起，压痛明显，同时出现脊柱和右肋部局限性疼痛。7月5日复查支气管镜，镜下见右上肺尖段有大量脓性分泌物，分泌物培养阴性；复查胸片和胸部CT：右上肺实变，有空洞形成，右下肺和左下肺浸润影有所加重，胸骨软组织影增大，直径约3 cm。为进一步诊治收入本院。患者自发病以来体重下降了近10 kg。既往史 1996年体检发现右上肺钙化灶，乙肝病毒表面抗原(+)。个人史及家族史 父亲死于结核病，配偶曾患腹腔结核；抽烟 40支/天，有30年。
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入院查体 T 36.7℃，P 80次/分，R 18次/分，BP 160/90 mmHg。营养差，体型消瘦，双手肝掌，浅表淋巴结未及肿大，胸骨中上段有一个局限性隆起，直径约3 cm，质地硬，压痛明显，无波动感，表面无红肿和破溃，左侧第4～5肋腋中线处压痛。右上肺呼吸音低，叩诊浊音，触觉和听觉语颤增强，双肺未闻及干湿罗音。心、腹正常。胸椎1、6～8椎体有压痛和叩痛。
入院诊断 肺部、胸骨病变原因待定
诊治经过 入院后查血常规：白细胞7.98×109/L，中性粒细胞72.2 %，血红蛋白118 g/L，血小板501×109/L；尿、便常规和肝肾功能正常；血浆蛋白电泳：ALB 45.8%，α1 4.5%，α2 14.2%，β10.6%，γ 24.9%；血沉85 mm/1小时；5u PPD皮试72小时(++)；乙肝表面抗原(+), e抗体(+), 核心抗体(+);抗HIV抗体(-)；前列腺特异性抗原(PSA)1 ng/ml；肿瘤标志物：CEA 6.9 ng/ml，CA50 60 U/ml， CA199 289 U/ml，CA242 140U/ml；TPA 7.16 ng/ml， NSE 8.2 ng/ml， Cyfar211 3.35 ng/ml；痰涂片：可见革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌成对；痰找真菌菌丝(+)；痰找瘤细胞(-)3次；痰找抗酸杆菌(-)3次；痰真菌培养：头状地霉1次；3次为白假丝酵母菌；骨核素扫描：胸椎6、10、12，胸骨、右股骨、左骶髂关节及坐骨异常放射性浓聚，不除外转移性病变所致，胸骨左缘放射性缺损。入院后继续给予异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺抗结核治疗，后因血尿酸增高，将吡嗪酰胺改为链霉素。2002年7月29日在CT引导下行胸骨肿物和右上肺病变穿刺活检。胸骨病变穿刺物：涂片找到可疑孢子；抗酸杆菌(-)；普通细菌、放线菌和奴卡菌培养均(-)。病理：纤维组织中见少量癌细胞浸润(腺癌)。免疫组化：AE1/AE3(+)，癌胚抗原(-)，甲状腺球蛋白(-), PSA(-), MC(-)。右上肺穿刺物：涂片未找到菌丝和孢子；找抗酸杆菌(-)；普通细菌、放线菌和奴卡菌培养均(-)。病理见：坏死物、小块支气管软骨和破碎的淋巴组织，其中可见上皮样肉芽肿；抗酸染色找到抗酸杆菌，六胺银(-)，病变符合结核。
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病例讨论
总结本例特点如下：(1)老年男性，高热4个月，胸骨中上段疼痛及局限隆起3个月，胸痛，消瘦，但其他呼吸症状不明显； (2)影像学上有右上肺实变，实变病灶中有钙化、空洞样改变，并逐渐出现双下肺病变；同时有胸骨骨质破坏和占位；( 3)有结核接触史和吸烟史； (4)痰一次找抗酸杆菌(+)，一次结核杆菌PCR(+)，结核抗体阳性，血沉快，但抗结核治疗效果不明显；(5)肿瘤标记物增高；(6)骨扫描：多部位病变，不除外转移；(7)痰培养：头状地霉、白假丝酵母菌和白色念珠菌。
入院时我们在诊断上首先考虑：
肺结核：支持诊断肺结核的证据有(1)结核中毒症状，如发热、消瘦等；(2)疾病早期曾经使用过较长时间的地塞米松；(3)有结核紧密接触史；(4)肺内病灶以右上肺前段为主，虽不是典型的结核好发部位，但病灶内有钙化和蚕蚀样空洞；(5)一次痰找抗酸杆菌和结核杆菌PCR阳性，血沉快。但是肺结核难以解释以下几点：(1)如果是结核，从影像学表现上看应该属于干酪性结核，那么为什么痰菌阳性率如此低(只有一次痰找抗酸杆菌阳性，而多次均为阴性)？(2)多部位骨骼病变(胸椎、胸骨、右股骨、左骶髂关节、坐骨)，尤其是胸骨的占位性病变，很难用骨结核来解释。胸骨本身的血运不丰富，不是骨结核的好发部位，同时骨结核主要表现为骨质的虫蚀样改变，很少是占位性病变，除非为冷性脓肿，但患者的胸骨占位显然不像脓肿；(3)正规2个月抗结核治疗效果不理想。
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特殊病原体感染：患者有发热、肺部化脓性改变，普通抗生素的治疗效果不佳，以上都不支持普通细菌感染，所以我们要考虑有无特殊病原体的感染，如真菌的感染：患者痰培养曾经为头状地霉、白色念珠菌和白假丝酵母菌；一些白色念珠菌也可以在身体的各个部位形成转移性病灶，一般真菌性的转移病灶多为脓肿，但是该患者胸骨病变显然不像脓肿，因此真菌感染不能解释患者的整个病情。又如奴卡菌的感染：该菌感染多发生在免疫功能低下者，其主要病理改变为化脓性变化，可经血播散形成皮下脓肿、脑脓肿等。常见的症状可有发热、咳嗽、脓痰、胸痛和消瘦，部分奴卡菌抗酸染色也可为阳性，诊断依赖于病原学培养证实。但该患者多次痰和组织培养均为阴性，且奴卡菌很少累及骨骼等都不支持。另外，痰找抗酸杆菌阳性而临床结核诊断不肯定或治疗无效者还要怀疑非典型分支杆菌感染的可能。
恶性肿瘤：患者的骨骼病变从临床表现和影像学上看更象是一个恶性肿瘤的骨转移病灶，同时全身骨扫描的表现也提示骨骼病变为转移性病变，结合患者有长期吸烟病史，有显著的消耗表现(4个月体重下降10kg)，抗结核治疗效果不好，合并多种真菌感染提示可能存在机体免疫力低下，因此要高度警惕恶性肿瘤的可能。但是单用恶性肿瘤很难解释肺内病变和高热等临床表现，肺炎性肺泡癌虽然可以在肺内表现为实变，但是却很少出现发热。
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基于以上的考虑，我们当时认为很难用一个病来解释患者的全貌，尤其是患者肺部病变和胸骨病变似乎很难用一个病来解释，所以入院后及时分别做了CT引导下的右上肺病变和胸骨病变的穿刺活检，最后病理证实患者同时合并有腺癌骨转移和肺结核。
肿瘤合并结核并不十分少见，Kakemizu等研究表明，在活动性结核患者中肺癌的发生率是0.9%～1.4%，在肺癌中活动性结核的发病率是0.4%～4.3%。我们检索了北京协和医院1986—2002年的病案，发现肺癌合并活动性结核的有9例。Brenner等认为肺结核是肺癌发病的一个重要的危险因素，虽然具体的机制还不清楚，但是普遍认为肺结核患者免疫抑制是肺癌发病的可能原因。
点评
本病例给了我们以下几个提示：(1)虽然目前我国结核感染的一个重要特点是结核菌耐药率高，我国2000年全国结核病普查的资料显示，在我国1/4菌阳的肺结核患者为耐药患者，对抗结核菌的基础药物异烟肼和利福平的耐药率也相当的高，初始耐药率分别为11%和10.3%，继发耐药率高达31%和29.5%。但是当诊断明确的活动性肺结核在正规抗结核治疗一段时间后，临床表现和影像学表现没有明显改善或者进一步恶化的时候，除了要想到是否是耐药结核菌感染外，还要想到是否合并有恶性肿瘤；(2)虽然大多数临床病例适合用一元论来解释分析，但是当遇到多部位病变，尤其在用一个疾病无法完全解释病变的时候，一定要想到是不是有两种或多种疾病合并存在的问题，不要轻易的满足于一个诊断，否则容易漏诊造成不良后果。如本例患者如果仅仅行胸骨穿刺，仅诊断为腺癌骨转移，可能就会给予化疗，那么可能就会引起结核的扩散，导致严重后果。 (李剑 徐凯峰), 百拇医药