QT延长综合征与KVLQT1基因的研究进展
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第23届国际儿科大会
遗传性QT延长综合征又称特发性LQTS，是一种以QT间期延长(LQT)、突发性昏厥、惊厥、甚至猝死为特征的先天性心脏病。先天性LQTS有二种遗传方式：一是常染色体显性遗传，称Romano-Ward综合征；另一种为常染色体隐性遗传，称Jervell-Lange-Nielsen综合征，该类型伴先天性聋哑，较为少见。约10%患者无家族史。LQTS临床特点有二：(1)心电图提示LQT。心率修正QT间期(QTc)>0.44s。当QTc>0.50s以上，患者发生尖端扭转型室速或室颤等致死性心律紊乱的可能性极大。此外，部分患者还有窦性心动过缓、ST段及T波改变等心电图表现；(2)患者有多次不明原因晕厥、惊挛发作史。
近年研究发现LAQTS：LQTS与一些基因的突变和缺失有关。这些基因共有4种类型：它们分别定位于11p15(LQTl)、7q35-36(LQT2)、3p21-24(LQT3)和4q25-27(LQT4)，编码合成相应的心肌离子通道蛋白。其中，与心肌钾离离子通道有关的基因为KVLQTl(LQTl)及HERG(LQT2)；而SCN5A(LQT3)与心肌钠离子通道有关。有研究发现50%以上的LQTS与KVLQT1异常有关。
KVLQT1基因最早由Wang等发现克隆并命名，他们发现KVLQT1基因是一种编码心肌钾离子通道蛋白的基因，该基因的突变是LQTS基因异常类型中最常见的。它位于11p15.5，大小约700kb，在人类心脏、肾脏、肺及胎盘中均有表达，尤以心肌组织中表达含量最高。KVLQT1编码65钾通道属电压门控性，与minK基因共同表达形成心肌细胞中慢相激活钾电流-Iks通道。
Wang等首先在16个LQTS先证者及其家系中发现KVLQT1基因的一种缺失突变和十种不同的错义突变。随后Li等报道发现相似的基因变异及一些新的突变形式，如叠接突变、新的错义突变及不同大小的基因缺失，并试图寻找最常见的突变类型。所有这些基因突变可能通过显性负调控机制或功能丧失机制造成钾通道门区或门区附近氨基酸序列的改变，导致心肌细胞复极过程中传导K电流的能力下降，尤其是IKs电流减小、心肌复极化减慢，心电图上即表现出LTQ。心肌复极的延长使心肌细胞稳定性下降、兴奋性增加，易产生折返，导致快速室性等心律紊乱。总之，KVLQT1和其它三种基因一样，影响了离子通道的功能，使内向电流增加和外向电流减小，导致复极时间延长。产生LQTS的一系列症状。
LQTS发病机制过去一直存在着交感神经失平衡假说：左侧交感神经活性原发性增加或右侧交感神经原发性降低。因而首选治病方法是长期口服b受体阻滞剂，75%一80%的患者服用此药有效，可改善预后。无效者考虑外科手术治疗，行左侧交感神经切断术和永久性心脏起搏器或自动复律除颤器的植入。现在随着对LQTS发生机制在分子水平上的认识提高，不仅可以应用分子遗传学手段协助临床诊断，而且可针对不同的突变基因，根据该基因负责的离子通道，选择相应的离子通道阻滞剂或激动剂治疗。, http://www.100md.com
近年研究发现LAQTS：LQTS与一些基因的突变和缺失有关。这些基因共有4种类型：它们分别定位于11p15(LQTl)、7q35-36(LQT2)、3p21-24(LQT3)和4q25-27(LQT4)，编码合成相应的心肌离子通道蛋白。其中，与心肌钾离离子通道有关的基因为KVLQTl(LQTl)及HERG(LQT2)；而SCN5A(LQT3)与心肌钠离子通道有关。有研究发现50%以上的LQTS与KVLQT1异常有关。
KVLQT1基因最早由Wang等发现克隆并命名，他们发现KVLQT1基因是一种编码心肌钾离子通道蛋白的基因，该基因的突变是LQTS基因异常类型中最常见的。它位于11p15.5，大小约700kb，在人类心脏、肾脏、肺及胎盘中均有表达，尤以心肌组织中表达含量最高。KVLQT1编码65钾通道属电压门控性，与minK基因共同表达形成心肌细胞中慢相激活钾电流-Iks通道。
Wang等首先在16个LQTS先证者及其家系中发现KVLQT1基因的一种缺失突变和十种不同的错义突变。随后Li等报道发现相似的基因变异及一些新的突变形式，如叠接突变、新的错义突变及不同大小的基因缺失，并试图寻找最常见的突变类型。所有这些基因突变可能通过显性负调控机制或功能丧失机制造成钾通道门区或门区附近氨基酸序列的改变，导致心肌细胞复极过程中传导K电流的能力下降，尤其是IKs电流减小、心肌复极化减慢，心电图上即表现出LTQ。心肌复极的延长使心肌细胞稳定性下降、兴奋性增加，易产生折返，导致快速室性等心律紊乱。总之，KVLQT1和其它三种基因一样，影响了离子通道的功能，使内向电流增加和外向电流减小，导致复极时间延长。产生LQTS的一系列症状。
LQTS发病机制过去一直存在着交感神经失平衡假说：左侧交感神经活性原发性增加或右侧交感神经原发性降低。因而首选治病方法是长期口服b受体阻滞剂，75%一80%的患者服用此药有效，可改善预后。无效者考虑外科手术治疗，行左侧交感神经切断术和永久性心脏起搏器或自动复律除颤器的植入。现在随着对LQTS发生机制在分子水平上的认识提高，不仅可以应用分子遗传学手段协助临床诊断，而且可针对不同的突变基因，根据该基因负责的离子通道，选择相应的离子通道阻滞剂或激动剂治疗。, http://www.100md.com