免疫抑制状态下的神经再生
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周围神经损伤后存在免疫反应
周围神经由于存在血-神经屏障，能够阻止淋巴细胞和抗体进入神经实质内，没有主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex MHC Ⅱ)类抗原的表达与抗原递呈细胞的存在，多年来一直被认为是免疫豁免区。但近年来国内外的研究表明，神经损伤后将发生一系列免疫学反应，这些反应影响了神经的再生和功能恢复。也就是说，周围神经系统并非免疫豁免区。
多项研究发现，周围神经损伤后血液中及神经损伤局部均出现神经特异性抗体。Schwartz [1]等发现鼠坐骨神经损伤后，血液中出现神经节苷脂抗体和抗髓鞘自身抗体。De Medinaceli[2] 也发现神经损伤后局部将发生免疫反应，其强度与损伤程度及修复方法有关。Schmidt 等[3]则发现，干扰素-γ(IFN-γ)活化的T 淋巴细胞，可通过血-神经屏障而引起变态反应性神经炎。Ansseli 等发现神经损伤后局部有大量T 淋巴细胞聚集。国内裴福兴等[4]用免疫组化技术检测损伤局部免疫球蛋白IgG 的沉积，发现神经纤维再生和功能恢复与免疫球蛋白沉积呈负相关，因此认为免疫反应对神经再生起抑制作用。
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神经系统中没有MHC Ⅱ类抗原的表达和抗原递呈细胞的存在是过去认为神经系统是免疫豁免区的一个重要原因。Dear 等[5]发现MHC Ⅱ类抗原广泛存在于外周组织的巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞、激活的T 细胞膜上，而中枢神经系统和周围神经系统中除硬脑膜外均无MHC Ⅱ类抗原表达。但自1985 年 Forsum[6] 用免疫组化方法在实验性变态反应性神经根炎的鼠坐骨神经上发现树突状细胞表达MHC Ⅱ类抗原，引发免疫反应后，Pollard,Mitchell[7] 先后在格林-巴利综合征、麻风病、慢性炎症性多发性脱髓鞘性神经病(CIDP)、遗传性运动和感觉神经病(HMSN)等多种神经病中发现MHC Ⅱ类抗原的表达。体外细胞培养发现雪旺细胞(Schwann cell )在IFN-γ的诱导下能表达MHC Ⅱ类抗原，并能将麻风分枝杆菌的 HSP70 抗原递呈给T 细胞后使之活化。体外培养的星形细胞、小胶质、少突胶质细胞、巨噬细胞在IFN- γ的诱导下也均能表达MHC Ⅱ类抗原。随着免疫组化技术的发展，不仅病变神经组织中发现MHC Ⅱ类抗原表达，而且正常神经组织上也发现MHC Ⅱ类抗原存在。Trumble 研究发现，MHC Ⅱ类抗原存在于正常人体周围神经组织中，其抗原密度为3.82%，Scarpini [8]研究进一步证实了Trumble 的发现，但他测定的抗原密度为8.7%。王光林等人应用免疫组化技术，采用HLA-DR 抗原的单克隆抗体，发现神经外膜细胞、束膜细胞、神经内膜细胞、血管内皮细胞均能表达HLA-DR 抗原。进一步的研究还发现，神经损伤后MHC Ⅱ类抗原表达明显增强。
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神经损伤后免疫反应发生的机制目前尚不清楚，可能有以下三种途径：(1)神经损伤后血-神经屏障破坏，神经性抗原漏出后被引流到邻近的淋巴节中，刺激免疫细胞，产生特异性抗体，进入血液后作用于神经内细胞，引起免疫反应的发生。(2)神经损伤后，神经实质内的抗原递呈细胞(Antigen presentation cell,APC)摄取神经性抗原后在细胞膜上表达MHC Ⅱ类抗原并递呈给神经内的T 细胞，激活免疫反应。(3) 神经损伤后，神经实质内的抗原递呈细胞摄取神经性抗原后通过神经内微血管内皮细胞递呈给血循环的T 细胞，激活免疫反应后产生神经特异性抗体，引起自身免疫反应，影响神经再生。
综上所述可见，周围神经损伤后，神经远端发生Wallerian 变性，髓鞘溃变，引起巨噬细胞聚集、T 淋巴细胞浸润、MHC Ⅱ类抗原表达及免疫球蛋白IgG 在神经束膜和内膜上沉积等一系列免疫反应，从而影响神经再生。
免疫抑制剂作用下的神经再生
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既然神经损伤触发的免疫反应对神经再生起抑制作用，那么抑制免疫反应应有利于神经的再生。这个推论在异体神经移植实验中已得到广泛证实。
Mackinnon [9]和Midha [10]等研究证实，周围神经异体移植后短期应用环孢素A(CsA)可以有效抑制免疫排斥反应，促进神经再生。停用免疫抑制剂后，移植物被排斥，神经传导丧失，但排斥反应过后部分轴突存活，神经传导恢复。Mackinnon 等[11]还将此方法应用于临床并成功修复了1 例长段坐骨神经缺损的病人。Bain[12]和Midha 等[12]甚至认为异体神经移植用CsA 进行免疫抑制后，神经再生结果优于同系移植。但是，CsA 并非异体抗原特异性免疫抑制剂，它作用于整个免疫系统，因而导致了患者对机会感染和恶性肿瘤等的易感性，临床应用上具有一定的局限性。
FK506 作为一种新的免疫抑制剂，其作用较CsA 强10 ～100 倍且副作用少，目前已成功应用于心、肾、肝移植。R Buttemeyer [13]等在周围神经同种异体移植后用FK506 行免疫抑制，5 个月后对神经功能用坐骨神经功能指数(SFI)、皮层体感诱发电位(SSEP)和免疫组化染色进行分析，结果发现，持续使用 FK506 免疫抑制的同种移植组，坐骨神经再生和功能恢复接近同系移植组，远优于未行免疫抑制的对照组(同种移植)，SSEP 中的相对潜伏期甚至优于同系移植。
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Y.Nakao[14] 等研究发现，细胞间粘附分子-1(ICA-1)和淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)的单克隆抗体 (MAbs)可以延长异体移植神经的存活期并诱导对异体抗原的特异性耐受。具体的机制认为是这样：异体排斥反应中，淋巴细胞和异体组织的抗原递呈细胞(APC)结合是始发步骤，ICA-1 和LFA-1 是这一步中必需的物质。因此，应用ICA-1 和LFA-1 的Mabs 可以抑制T 细胞功能如淋巴细胞-内皮细胞粘附、辅助T 细胞激活及细胞毒T 细胞介导的吞噬等。作者认为，Mabs 具有异体抗原特异性，对受体的全身免疫系统不产生影响，因此较CsA 等非特异性免疫抑制剂有更好的应用前景。
异体手移植中的神经再生
全世界目前已报道的4 例异体手移植中，在联合应用FK506 、骁悉、强的松或甲基强的松龙等免疫抑制剂后，神经的再生效率均远优于无免疫抑制的自体断肢再植后的神经再生。1998 年9 月23 日法国里昂Eeouard Herriot 医院进行了世界首例人异体手移植术，Dubernard [15]报道术后100 天，Tinel’s 征显示正中神经生长21cm ，尺神经生长20cm 。在第二例异体手移植术(1999 年1 月24 日，美国路易斯维尔)后，同样用Tinel’s 征评价神经再生速度[16]，结果3 个月神经再生15cm ，6 个月达30cm 。裴国献等[17]在第三、四例异体手移植(1999 年9 月21 日，中国南方医院)术后进行了6 个月的随访，神经再生的情况更令人惊讶和振奋。桡骨平面吻合桡神经浅支、尺神经腕背支及尺、正中神经，术后用FK506 等行免疫抑制，7 周手掌鱼际处已有痛觉，3 月神经长至近侧指间关节，再生距离达20cm 以上，掌指关节恢复痛温觉和触觉，手掌部两点辨别觉为6 ～7cm ，位置觉尚不准确，腕关节和指间关节伸屈功能接近正常，手内在肌未恢复故屈掌指关节受限。术后4 月移植手可以持物、下棋、辅助穿衣，痛温觉和Tinel 征显示神经已长至拇、示、小指末节及中、环指远侧指间关节，肌电图示大、小鱼际肌均有再生电位，且比3 月时波幅明显增高，肌肉运动单位增多，手掌部引出感觉电位。
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展望
综上所述，周围神经损伤后将发生免疫反应已逐渐成为一个共识。研究抑制免疫反应来促进神经再生具有重要意义。CsA 、FK506 及Mabs 等抑制免疫反应促进异体神经再生的作用已被广泛证实。Gold 等 [18]发现，FK506 除了有免疫抑制作用外，还有神经营养作用，进一步的研究证实，这两种作用是相互独立的，提示有可能单纯利用FK506 的神经营养活性来促进神经生长而不影响机体的免疫功能。如何利用上述免疫抑制剂的免疫抑制作用和FK506 的神经营养作用，用于临床周围神经损伤修复，包括单纯神经吻接、移位、自体移植等，抑制神经损伤后自体免疫反应，促进神经修复、再生和功能恢复，具有一定的探讨价值。
参考文献
[1] Schwartz M, Sela BA, Eshhar N. Antibodies to gangliosid and myelin autoantigens are produced in mice following sciatic nerve injury. J Neurochem, 1982;38:1192.
, 百拇医药
[2] De Medinaceli L, Church AC, Yen-Nung Wang. Posttramatic autoimmune reaction in peripheral nerve: effect of single injury. Exp Neurol, 1985;88:372.
[3] Ansselin AQ, Pollard JD. Immunopathological factors in peripheral nerve allograft rejection: quantification of lymphocyte invasion and major histocompatility complex expression. J Neuro Sci, 1990;96:75.
[4] 裴福兴,杨志明,黄富国,等.周围神经损伤后的免疫反应和神经再生.中华显微外科杂志,1995;18:146. Daar AS, Fugglt SV, Fabre JW, et al. The detailed distribution of MHC class Ⅱ antigen in normal human organs. Transplantation, 1984;38:287.
, 百拇医药
[5] [6] Forsum U, Claesson K, Hjelm E, et al. Class Ⅱ transplantation antigens:Distribution in tissue and involement disease Scand J Immunol, 1985;21:389.
[7] Mitchell GW, Williams GS, Bosch EP, et al. Class Ⅱ antigen expression in peripheral neuropathies. J Neurol Sci, 1991;102:170.
[8] Scarpini E, Lisak RP, Benrttas S, et al. Quantitative assessment of class Ⅱ Moleculars in normal and pathological nerves: immunohistochemical studies in vivo and in tissue cultures. Brain, 1990;77:659.
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[9] Mackinnon SE, Louise K, Hunter,DA. Comparision of regeneration across a vascularized versus conventional nerve graft. Microsurgery, 1988;9:226. Midha R, Mackinnon SE, Evans PJ. Comparison of regeneration across nerve allografts with temporary or continuous cyclosporin A immunosuppression. J Neurosurg, 1993;13:92.
[10]
[11] Mackinnon SE, Hudson AR. Clinical application of peripheral nerve transplantation. Plast Reconstr Surg, 1992;90:695.
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[12] Bain JR, Mackinnon SE, Hudson AR. The peripheral nerve allograft: An assessment of regeneration across nerve allograft in rats immunosuppressed with cyclosporin A. Plast Reconstr Surg, 1988;82:1053.
[13] Buttemeyer R, Rao UN, Jones NF. Peripheral nerve allograft transplantation with FK506:functional,histological,and immunological results before and after discontinuation of immunosuppression[J]. Annals of Plastic Surgery, 1995;35(4):396.
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[14] Nakao Y, Mackinnon SE, Mohanakumar T, et al. Monoclonal antibodies against ICAM-1 and LFA-1(CD11A) induce specific tolerance to peripheral nerve allograft in rats. Transplantation Proceedings, 1995;27(1):373. Jean-Michel Dubernard, Earl Owen, Guillaume Herzberg, et al. Human hand allograft:report on first 6 months. The Lacent, 1999;353:1315.
[15][16] Tobin G, Breidenbach W, Barker J, et al. Clinical progress of the nation’s first hand transplant over the first year and a half. Louisvil Medicine, 2000;48(2):57.
[17] 裴国献,顾立强,于立新. 异体手移植二例前期报告. 中华医学杂志,2000;80(6):1.
[18] Gold BG, Densmore V, Shou WN, et al. Immunophilin FK506-binding protein 52(not FK506-binding protein 12) mediates the neurotrophic action of FK505. J of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999;289:1202., 百拇医药
周围神经由于存在血-神经屏障，能够阻止淋巴细胞和抗体进入神经实质内，没有主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex MHC Ⅱ)类抗原的表达与抗原递呈细胞的存在，多年来一直被认为是免疫豁免区。但近年来国内外的研究表明，神经损伤后将发生一系列免疫学反应，这些反应影响了神经的再生和功能恢复。也就是说，周围神经系统并非免疫豁免区。
多项研究发现，周围神经损伤后血液中及神经损伤局部均出现神经特异性抗体。Schwartz [1]等发现鼠坐骨神经损伤后，血液中出现神经节苷脂抗体和抗髓鞘自身抗体。De Medinaceli[2] 也发现神经损伤后局部将发生免疫反应，其强度与损伤程度及修复方法有关。Schmidt 等[3]则发现，干扰素-γ(IFN-γ)活化的T 淋巴细胞，可通过血-神经屏障而引起变态反应性神经炎。Ansseli 等发现神经损伤后局部有大量T 淋巴细胞聚集。国内裴福兴等[4]用免疫组化技术检测损伤局部免疫球蛋白IgG 的沉积，发现神经纤维再生和功能恢复与免疫球蛋白沉积呈负相关，因此认为免疫反应对神经再生起抑制作用。
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神经系统中没有MHC Ⅱ类抗原的表达和抗原递呈细胞的存在是过去认为神经系统是免疫豁免区的一个重要原因。Dear 等[5]发现MHC Ⅱ类抗原广泛存在于外周组织的巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞、激活的T 细胞膜上，而中枢神经系统和周围神经系统中除硬脑膜外均无MHC Ⅱ类抗原表达。但自1985 年 Forsum[6] 用免疫组化方法在实验性变态反应性神经根炎的鼠坐骨神经上发现树突状细胞表达MHC Ⅱ类抗原，引发免疫反应后，Pollard,Mitchell[7] 先后在格林-巴利综合征、麻风病、慢性炎症性多发性脱髓鞘性神经病(CIDP)、遗传性运动和感觉神经病(HMSN)等多种神经病中发现MHC Ⅱ类抗原的表达。体外细胞培养发现雪旺细胞(Schwann cell )在IFN-γ的诱导下能表达MHC Ⅱ类抗原，并能将麻风分枝杆菌的 HSP70 抗原递呈给T 细胞后使之活化。体外培养的星形细胞、小胶质、少突胶质细胞、巨噬细胞在IFN- γ的诱导下也均能表达MHC Ⅱ类抗原。随着免疫组化技术的发展，不仅病变神经组织中发现MHC Ⅱ类抗原表达，而且正常神经组织上也发现MHC Ⅱ类抗原存在。Trumble 研究发现，MHC Ⅱ类抗原存在于正常人体周围神经组织中，其抗原密度为3.82%，Scarpini [8]研究进一步证实了Trumble 的发现，但他测定的抗原密度为8.7%。王光林等人应用免疫组化技术，采用HLA-DR 抗原的单克隆抗体，发现神经外膜细胞、束膜细胞、神经内膜细胞、血管内皮细胞均能表达HLA-DR 抗原。进一步的研究还发现，神经损伤后MHC Ⅱ类抗原表达明显增强。
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神经损伤后免疫反应发生的机制目前尚不清楚，可能有以下三种途径：(1)神经损伤后血-神经屏障破坏，神经性抗原漏出后被引流到邻近的淋巴节中，刺激免疫细胞，产生特异性抗体，进入血液后作用于神经内细胞，引起免疫反应的发生。(2)神经损伤后，神经实质内的抗原递呈细胞(Antigen presentation cell,APC)摄取神经性抗原后在细胞膜上表达MHC Ⅱ类抗原并递呈给神经内的T 细胞，激活免疫反应。(3) 神经损伤后，神经实质内的抗原递呈细胞摄取神经性抗原后通过神经内微血管内皮细胞递呈给血循环的T 细胞，激活免疫反应后产生神经特异性抗体，引起自身免疫反应，影响神经再生。
综上所述可见，周围神经损伤后，神经远端发生Wallerian 变性，髓鞘溃变，引起巨噬细胞聚集、T 淋巴细胞浸润、MHC Ⅱ类抗原表达及免疫球蛋白IgG 在神经束膜和内膜上沉积等一系列免疫反应，从而影响神经再生。
免疫抑制剂作用下的神经再生
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既然神经损伤触发的免疫反应对神经再生起抑制作用，那么抑制免疫反应应有利于神经的再生。这个推论在异体神经移植实验中已得到广泛证实。
Mackinnon [9]和Midha [10]等研究证实，周围神经异体移植后短期应用环孢素A(CsA)可以有效抑制免疫排斥反应，促进神经再生。停用免疫抑制剂后，移植物被排斥，神经传导丧失，但排斥反应过后部分轴突存活，神经传导恢复。Mackinnon 等[11]还将此方法应用于临床并成功修复了1 例长段坐骨神经缺损的病人。Bain[12]和Midha 等[12]甚至认为异体神经移植用CsA 进行免疫抑制后，神经再生结果优于同系移植。但是，CsA 并非异体抗原特异性免疫抑制剂，它作用于整个免疫系统，因而导致了患者对机会感染和恶性肿瘤等的易感性，临床应用上具有一定的局限性。
FK506 作为一种新的免疫抑制剂，其作用较CsA 强10 ～100 倍且副作用少，目前已成功应用于心、肾、肝移植。R Buttemeyer [13]等在周围神经同种异体移植后用FK506 行免疫抑制，5 个月后对神经功能用坐骨神经功能指数(SFI)、皮层体感诱发电位(SSEP)和免疫组化染色进行分析，结果发现，持续使用 FK506 免疫抑制的同种移植组，坐骨神经再生和功能恢复接近同系移植组，远优于未行免疫抑制的对照组(同种移植)，SSEP 中的相对潜伏期甚至优于同系移植。
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Y.Nakao[14] 等研究发现，细胞间粘附分子-1(ICA-1)和淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)的单克隆抗体 (MAbs)可以延长异体移植神经的存活期并诱导对异体抗原的特异性耐受。具体的机制认为是这样：异体排斥反应中，淋巴细胞和异体组织的抗原递呈细胞(APC)结合是始发步骤，ICA-1 和LFA-1 是这一步中必需的物质。因此，应用ICA-1 和LFA-1 的Mabs 可以抑制T 细胞功能如淋巴细胞-内皮细胞粘附、辅助T 细胞激活及细胞毒T 细胞介导的吞噬等。作者认为，Mabs 具有异体抗原特异性，对受体的全身免疫系统不产生影响，因此较CsA 等非特异性免疫抑制剂有更好的应用前景。
异体手移植中的神经再生
全世界目前已报道的4 例异体手移植中，在联合应用FK506 、骁悉、强的松或甲基强的松龙等免疫抑制剂后，神经的再生效率均远优于无免疫抑制的自体断肢再植后的神经再生。1998 年9 月23 日法国里昂Eeouard Herriot 医院进行了世界首例人异体手移植术，Dubernard [15]报道术后100 天，Tinel’s 征显示正中神经生长21cm ，尺神经生长20cm 。在第二例异体手移植术(1999 年1 月24 日，美国路易斯维尔)后，同样用Tinel’s 征评价神经再生速度[16]，结果3 个月神经再生15cm ，6 个月达30cm 。裴国献等[17]在第三、四例异体手移植(1999 年9 月21 日，中国南方医院)术后进行了6 个月的随访，神经再生的情况更令人惊讶和振奋。桡骨平面吻合桡神经浅支、尺神经腕背支及尺、正中神经，术后用FK506 等行免疫抑制，7 周手掌鱼际处已有痛觉，3 月神经长至近侧指间关节，再生距离达20cm 以上，掌指关节恢复痛温觉和触觉，手掌部两点辨别觉为6 ～7cm ，位置觉尚不准确，腕关节和指间关节伸屈功能接近正常，手内在肌未恢复故屈掌指关节受限。术后4 月移植手可以持物、下棋、辅助穿衣，痛温觉和Tinel 征显示神经已长至拇、示、小指末节及中、环指远侧指间关节，肌电图示大、小鱼际肌均有再生电位，且比3 月时波幅明显增高，肌肉运动单位增多，手掌部引出感觉电位。
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综上所述，周围神经损伤后将发生免疫反应已逐渐成为一个共识。研究抑制免疫反应来促进神经再生具有重要意义。CsA 、FK506 及Mabs 等抑制免疫反应促进异体神经再生的作用已被广泛证实。Gold 等 [18]发现，FK506 除了有免疫抑制作用外，还有神经营养作用，进一步的研究证实，这两种作用是相互独立的，提示有可能单纯利用FK506 的神经营养活性来促进神经生长而不影响机体的免疫功能。如何利用上述免疫抑制剂的免疫抑制作用和FK506 的神经营养作用，用于临床周围神经损伤修复，包括单纯神经吻接、移位、自体移植等，抑制神经损伤后自体免疫反应，促进神经修复、再生和功能恢复，具有一定的探讨价值。
参考文献
[1] Schwartz M, Sela BA, Eshhar N. Antibodies to gangliosid and myelin autoantigens are produced in mice following sciatic nerve injury. J Neurochem, 1982;38:1192.
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[11] Mackinnon SE, Hudson AR. Clinical application of peripheral nerve transplantation. Plast Reconstr Surg, 1992;90:695.
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