心力衰竭治疗进展
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第23届国际儿科大会
1 针对膜受体系统的治疗策略
1.1 b肾上腺能受体系统的修复
心衰时b肾上腺能受体系统受累，b1受体选择性下调。基于此，学者们进行了一系列的转基因治疗研究。首先，他们分别建立了b2受体过表达和b受体激酶抑制物表达增强的转基因小鼠模型，结果显示这些小鼠的心肌收缩力得到提高，且转基因方法与b受体激动剂相比，无心肌损伤的长期效应。此后，又通过腺病毒介导的方法增强b2受体和b受体激酶抑制物在正常及心衰的兔心室肌细胞的表达，心功能均得以明显改善。这一系列实验不仅表明了b肾上腺能受体系统信号传导在心衰发病机制中的重要作用，而且展示了转基因治疗b肾上腺能受体系统缺陷以至心衰的发展潜力。
1.2 ETA受体拮抗剂
心肌ET和ET受体系统表达激活在心衰的发生发展中起重要的作用。ETA受体拮抗剂BQ-123在动物实验中被证实能阻断或抑制机械或体液因素造成的心肌肥大或心衰，且对靶器官具有很强的选择性，有望为临床提供一类高效、副作用小的抗心衰药物。
2 针对钙代谢障碍的治疗策略
2.1 钙通道激活剂
以往的钙通道激活剂对心肌发挥正性肌力作用的同时，尚对血管平滑肌(包括外周血管系统和冠脉系统)产生收缩，限制了其临床应用。新一代的钙通道激活剂，如BAYy5959，对心肌的作用专一，但尚处于实验阶段。
2.2 增强肌浆网钙泵的表达
SR钙泵功能的改变对钙代谢以及心肌舒缩功能的突出影响，心衰时肌浆网的钙释放功能受损，重摄取受损。Meyef等成功构建了SERCA2基因过表达的小鼠模型，其心肌舒张和收缩性能均明显提高。此外，他们还将携带SERCA2基因的腺病毒载体转染人心肌细胞，同样，使其舒缩性能得到提高。目前，这些方法还存在转染率低的问题，且因肌浆网功能障碍是否为心衰的根本改变仍无定论，故能否用于纠正心衰尚为未知数，但这些工作为我们展示了一个极有希望的治疗途径。
2.3 Na-Ca交换增强和钠通道激活剂
基于Na-Ca交换体的双向运作特点及心衰时其表达增强，Flesch等对钠通道激活剂BDF9148与离体心肌细胞舒缩性能的关系进行了研究，发现BDF9148能增强心肌收缩力，其效果在衰竭心肌较正常心肌更显著，其机制可能是通过提高细胞内Na浓度，凭借Na-Ca交换的增强，形成更多的钙内流。同时，他们还发现BDF9l48并不因增强的钙内流而影响舒张功能，其机制则有待阐明。2.4 增强收缩蛋白对钙的敏感性的药物
传统的正性肌力药物在增强心肌收缩力的同时也增加心肌耗能，这一不足大大限制了其临床疗效。甲基黄嘌呤类物质以及一些内源性物质，如生长激素等增强肌钙蛋白对钙的敏感性的药物则有望成为解决这一问题的理想药物。在细胞浆Ca浓度一定的情况下，该类药物可促使肌钙蛋白结合更多的Ca，从而增强收缩力，这样既不增加钙动员所耗的能量，又不因改变钙代谢而导致钙超 载，并减少了发生心律失常的可能性。不过，钙敏感性的增加也带来了舒张期肌钙蛋白-钙复合体解离不良以至加重舒张障碍的问题，这一问题的解决是这类药物最终应用于临床的关键。, 百拇医药
1.1 b肾上腺能受体系统的修复
心衰时b肾上腺能受体系统受累，b1受体选择性下调。基于此，学者们进行了一系列的转基因治疗研究。首先，他们分别建立了b2受体过表达和b受体激酶抑制物表达增强的转基因小鼠模型，结果显示这些小鼠的心肌收缩力得到提高，且转基因方法与b受体激动剂相比，无心肌损伤的长期效应。此后，又通过腺病毒介导的方法增强b2受体和b受体激酶抑制物在正常及心衰的兔心室肌细胞的表达，心功能均得以明显改善。这一系列实验不仅表明了b肾上腺能受体系统信号传导在心衰发病机制中的重要作用，而且展示了转基因治疗b肾上腺能受体系统缺陷以至心衰的发展潜力。
1.2 ETA受体拮抗剂
心肌ET和ET受体系统表达激活在心衰的发生发展中起重要的作用。ETA受体拮抗剂BQ-123在动物实验中被证实能阻断或抑制机械或体液因素造成的心肌肥大或心衰，且对靶器官具有很强的选择性，有望为临床提供一类高效、副作用小的抗心衰药物。
2 针对钙代谢障碍的治疗策略
2.1 钙通道激活剂
以往的钙通道激活剂对心肌发挥正性肌力作用的同时，尚对血管平滑肌(包括外周血管系统和冠脉系统)产生收缩，限制了其临床应用。新一代的钙通道激活剂，如BAYy5959，对心肌的作用专一，但尚处于实验阶段。
2.2 增强肌浆网钙泵的表达
SR钙泵功能的改变对钙代谢以及心肌舒缩功能的突出影响，心衰时肌浆网的钙释放功能受损，重摄取受损。Meyef等成功构建了SERCA2基因过表达的小鼠模型，其心肌舒张和收缩性能均明显提高。此外，他们还将携带SERCA2基因的腺病毒载体转染人心肌细胞，同样，使其舒缩性能得到提高。目前，这些方法还存在转染率低的问题，且因肌浆网功能障碍是否为心衰的根本改变仍无定论，故能否用于纠正心衰尚为未知数，但这些工作为我们展示了一个极有希望的治疗途径。
2.3 Na-Ca交换增强和钠通道激活剂
基于Na-Ca交换体的双向运作特点及心衰时其表达增强，Flesch等对钠通道激活剂BDF9148与离体心肌细胞舒缩性能的关系进行了研究，发现BDF9148能增强心肌收缩力，其效果在衰竭心肌较正常心肌更显著，其机制可能是通过提高细胞内Na浓度，凭借Na-Ca交换的增强，形成更多的钙内流。同时，他们还发现BDF9l48并不因增强的钙内流而影响舒张功能，其机制则有待阐明。2.4 增强收缩蛋白对钙的敏感性的药物
传统的正性肌力药物在增强心肌收缩力的同时也增加心肌耗能，这一不足大大限制了其临床疗效。甲基黄嘌呤类物质以及一些内源性物质，如生长激素等增强肌钙蛋白对钙的敏感性的药物则有望成为解决这一问题的理想药物。在细胞浆Ca浓度一定的情况下，该类药物可促使肌钙蛋白结合更多的Ca，从而增强收缩力，这样既不增加钙动员所耗的能量，又不因改变钙代谢而导致钙超 载，并减少了发生心律失常的可能性。不过，钙敏感性的增加也带来了舒张期肌钙蛋白-钙复合体解离不良以至加重舒张障碍的问题，这一问题的解决是这类药物最终应用于临床的关键。, 百拇医药