从IGT干预试验看IGT积极干预的重要性和必要性
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医学论坛报
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编者按
进入21世纪以来，国际一流医学杂志接连发表有关2型糖尿病一级预防的临床试验结果。这表明，继20世纪医学界在糖尿病及其并发症的治疗取得巨大进展后，21世纪势必会成为糖尿病预防的世纪。因为在21世纪，包括中国在内的发展中国家将面临2型糖尿病患者人数激增的风险。根据世界卫生组织1998年的估计，到2025年，中国糖尿病患者人数将达到3760万人，而2002年我国糖尿病学会估计，我国糖尿病患者人数已经达到大约4千万人；与此同时，还有人数大致相当的糖耐量低减(IGT)人群徘徊在糖尿病大门的外面。如果不加以及时、有效的干预，其中大约1/3左右将不可避免地进入2型糖尿病阶段。因此，在中国重视糖尿病的预防工作，是各级卫生行政机构和卫生医疗部门面临的非常严峻的课题。
2003年12月Diabetes Care 杂志报道的一项芬兰糖尿病预防研究FDPS的3年观察结果证明，强化生活方式干预有助于预防或延缓2型糖尿病高危人群——IGT人群进展为2型糖尿病。在此之前，DPS已经报道：与常规生活方式组相比，强化生活方式干预可以降低IGT个体发生2型糖尿病的危险达到58%(其结果发表于2001年3月3日的NEJM杂志)。美国国立卫生研究院(NIH)资助进行的糖尿病预防计划DPP以更大样本量的试验获得同样结果(其结果发表于2002年2月7日的NEJM杂志)。这两个58%的结果表明，如果对IGT人群进行有效的强化生活方式干预，将有约一半左右的个体免于2型糖尿病发病。
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DPS研究在5家芬兰临床中心雇佣了医生、试验护士、营养师和理疗师参加研究。研究于1993年至1998年纳入522例中年(55±7岁)、超重[平均体质指数(BMI)为31]的IGT个体，并按照研究中心、性别和OGTT2小时血糖水平进行分层。所有入选IGT个体均被随机分为强化生活方式干预组(265例)和常规生活方式组(257例)两组，并接受(1～3)年生活方式干预强度的评价，以及饮食和运动方面的常规建议；而针对强化生活方式干预组的IGT个体，营养师根据个人不同情况给予个体化的咨询、建议和培训，告知增加运动锻炼强度。结果表明，在研究开始1年后，强化生活方式组与常规生活方式干预组的体重下降情况为4.5kg和1.0kg；在3年后随访，体重下降情况分别为3.5kg和0.9kg。
根据DPS研究的结果，作者认为，在2型糖尿病的高危人群中开展长期的生活方式干预，比进行旨在降低体重的短期治疗更有意义。无独有偶，在2003年法国巴黎召开的第18届国际糖尿病联盟大会上，美国DPP研究的参与者Richard Homman就DPP结果进行分析后指出：
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体重下降是强化生活方式干预取得延缓2型糖尿病发病疗效的决定因素；
体重下降也是取得延缓2型糖尿病发病疗效的因素之一 ；
胰岛素抵抗和胰岛素分泌的改善与糖尿病发病风险下降相关，但是与体重下降无关 ；
体重下降1公斤，大约可降低糖尿病发病率13% ；
若单纯饮食控制和运动锻炼，而体重不下降，则不能保证降低糖尿病发病率的疗效。
在这方面，DPS和DPP研究又一次获得一致的结果。由此可以得出结论：对于2型糖尿病高危人群——IGT群体而言，通过强化生活方式干预而显著降低体重是有效的预防和延缓2型糖尿病发病的手段。
一、强化生活方式干预是干预IGT人群的首选措施
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在糖尿病预防研究(DPS)中，强化生活方式干预的目标是体重降低5%[建议体重每星期下降(0.5～1.0)kg]、中等强度的运动锻炼每日30分钟、饮食中脂肪含量达到每日摄入总热量的30%以下、饱和脂肪含量低于每日摄入热量的10%、每日至少摄入15 g/1000 kcak 的纤维素。在研究第一年中，生活方式干预组的IGT个体与营养师有7次历时30分钟的面对面培训，此后每年4次。所有个体均定期检查、记录体重和运动锻炼情况。
在DPP研究中，强化生活方式干预的目标与DPS研究大致相当：体重降低7%(基线时平均BMI为34)、低热量低脂饮食、每周至少150分钟中等强度的运动(如快走等)、16次的有关饮食和运动锻炼的面对面培训。
以上两项研究的结果一致表明，针对IGT群体，通过强化生活方式干预可有效预防和延缓2型糖尿病发病。
事实上，早在DPS和DPP研究之前，北京中日友好医院的潘孝仁教授，已经在国际上率先开展了针对IGT人群的生活方式干预试验——大庆研究。大庆研究表明，经过6年的观察，IGT人群接受饮食和(或)运动锻炼干预，可以显著降低进展为2型糖尿病的危险[Diabetes Care 204. Aprik 1997.537-544]。这说明，针对中国IGT人群，开展强化生活方式干预同样有效。
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然而，强化生活方式干预对于IGT人群虽然具有有效、经济等优点，但是在实际工作中却是“知易行难”。
众所周知，IGT人群之所以可能走到IGT阶段，除了具备一定的遗传因素以外，环境因素也参与其中。其中最常见的是长期体力锻炼不足和长期摄入高热量饮食。这类IGT人群中许多人还可能合并有代谢综合征的其他症状。要这些人遵从正确、合理的生活方式，从受教育程度、工作和生活习惯等方面都存在一些确实的困难。
另外，即使IGT人群全部能够接受强化生活方式干预，也有一半左右的糖尿病发病风险依然存在。这种情况下，应该如何处理呢？
二、阿卡波糖(拜唐苹?)是唯一具有IGT治疗适应证的药物
针对IGT人群，如果由于种种原因不能接受强化生活方式干预，或者已经接受强化生活方式干预但是效果不理想(如强化生活方式干预后3个月或半年后随访口服葡萄糖耐量试验，2小时血糖水平无明显改善)，就需要考虑生活方式以外的干预手段。这种情况下，药物干预就是最重要的选择。
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2002年6月，Lancet杂志发表了采用拜唐苹?干预IGT人群的随机双盲有对照的STOP-NIDDM研究。研究表明，经过平均3.4年的拜唐苹?药物干预，可降低IGT人群进展为2型糖尿病发病危险36%。这一结果略优于DPP研究中二甲双胍的结果(31%)。
从人体测量学指标来看，STOP-NIDDM研究人群似乎与DPP研究人群特征更加接近：平均BMI均为31、平均腰围为102厘米、大多数IGT个体来自白种人等；而DPP研究中平均BMI为34、平均腰围105厘米。
与DPP研究结果有所不同的是，采用拜唐苹?干预，对不同基线BMI水平、不同年龄的IGT个体同样有效。此外，与DPS、DPP研究均有所不同的是，拜唐苹?干预IGT人群的疗效并不依赖于体重的变化。这说明，拜唐苹?可能通过体重以外的机制发挥预防和延缓2型糖尿病的作用。
由于STOP-NIDDM研究是在白种人中开展的拜唐苹?干预IGT临床试验，那么对中国的黄色人种是否同样有效呢？
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大庆研究中的部分IGT人群在试验结束后接受了为期3年的生活方式、二甲双胍和拜唐苹?干预。结果表明，与生活方式干预和二甲双胍相比，拜唐苹?干预更有效。拜唐苹?可降低IGT个体发生2型糖尿病风险87.8%(中华内分泌代谢杂志2001年6月第17卷第3期131-134)。而且值得一提的是，在中国IGT干预试验中，拜唐苹?的剂量是50mg，为STOP-NIDDM研究的一半。此外，中国有关拜唐苹?干预IGT的另一项临床试验中，50mg拜唐苹?同样取得了有效降低餐后血糖和胰岛素峰值的效果(Diabetes Research and Ckinicak Practice 61，2003，183-190)。在中国，有关拜唐苹?干预IGT的临床研究以一半的剂量取得了比国外临床试验更显著的疗效。这说明，拜唐苹?更适用于对中国IGT人群的干预。这与中国人以碳水化合物为主的饮食结构、相对低的BMI水平(拜唐苹?组BMI为25.6，安慰剂组为25.8)等有关。
正是由于以上原因，2002年8月6日，中国国家药品监督管理局(SDA)批准糖耐量低减者为拜唐苹?治疗的适应证，并给予6年的行政保护。
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在DPP研究中，针对IGT人群干预设有二甲双胍治疗组，得到降低2型糖尿病发病危险31%的结果。然而，DPP研究结果表明，二甲双胍干预的有效人群是：① BMI更高达35以上，这意味着，如果采用二甲双胍干预，那么达到疗效的前提是：身高为170cm的IGT个体体重至少是100公斤；② 年龄更低为35岁以下，到目前为止，世界范围内绝大多数流行病学调查均发现IGT的患病率随年龄增长而增加，在亚洲人群中，餐后血糖升高更加普遍。35岁以下的IGT个体在临床中较为少见；与此相反，在该人群却是空腹血糖受损(IFG)的高发人群。③根据DPP研究的结果，二甲双胍干预更多的是空腹血糖，而对餐(负荷)后血糖无明显影响(N Engk J Med 2002 346393-403)。
由于餐(负荷)后血糖升高是IGT人群的特征，是IGT诊断的基础。二甲双胍干预IGT降低2型糖尿病发病风险的基础在于降低空腹血糖，这显然不能满足IGT干预的需要。因此，二甲双胍并不适合用于IGT的干预。
, 百拇医药 三、IGT干预的意义在于降低2型糖尿病和心血管事件的发病危险
干预IGT的最重要意义在于：
IGT是2型糖尿病的前期阶段；对IGT人群进行及时、有效的干预可大幅度降低2型糖尿病发病风险；
IGT阶段与大血管病变风险关系密切。只有有效干预IGT相关的大血管病变危险因素，才能有效预防心血管事件的发生。
拜唐苹?显著降低IGT人群的2型糖尿病发病危险
STOP-NIDDM试验结果表明，在糖耐量低减人群中，采用拜唐苹?干预可降低任一心血管事件49%、降低新发高血压34%、降低心肌梗死发病危险91%。该结果于2003年7月23日在JAMA杂志上发表。这样一来，餐后高血糖与心血管疾病之间的关系从病理生理学、流行病学和临床随机双盲干预研究三方面得到了证实。餐后高血糖不单单是心血管风险的标志物，而且本身就是心血管危险因素之一。
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拜唐苹?显著降低IGT人群的心血管事件风险
为什么拜唐苹?具有如此显著的心血管效益？可能的解释是，其通过干预餐后高血糖，可以改善高血糖峰值对胰岛β细胞和大血管的即时糖毒性，改善胰岛素抵抗，改善餐后高血糖状态下的血管内皮功能等。
综上所述，IGT人群是发展为2型糖尿病的最重要后备力量。不容忽视中国总数多达4千万的IGT人群。强化生活方式是干预IGT的首选措施；对于不能接受强化生活方式干预或其疗效不隹时，药物是IGT干预的必然选择。目前，拜唐苹?是唯一具有IGT治疗适应证的药物，而且也是唯一在IGT和2型糖尿病人群经过循证医学证实的，具有显著心血管效益的药物。对IGT进行干预，首先要求在2型糖尿病高危人群中开展口服葡萄糖耐量试验的定期检测(如每年一次)。这充分体现了对疾病早期诊断、早期治疗的“预防为主”的思想。, 百拇医药