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编号:10563829
2003年临床医学进展回顾—— 风湿病
http://www.100md.com 北京协和医院
     唐福林

    北京协和医院风湿免疫科教授,博士生导师,中华医学会风湿病学分会主任委员,《中华风湿病学杂志》副总编,《中华医学杂志》编委。从事风湿免疫临床工作20余年,侧重于风湿性疾病发病机制的研究,尤其是自身抗体的研究。

    风湿病学作为一门年轻的、多学科交叉的边缘学科,近年来发展非常迅速。2003年是风湿病学硕果累累的一年,这主要体现在2003年8月的欧洲抗风湿病联盟(EULAR)会议、2003年10月的美国风湿病学会(ACR)会议、2002年年底的亚太地区抗风湿病联盟(APLAR)会议等国际风湿病学术会议以及国内2003年11月在四川召开的全国风湿病学年会上。主要进展包括生物制剂的应用为风湿性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE) 和血管炎的治疗带来了新的希望,RA的早期治疗和抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体的诊断意义,性激素补充疗法(HRT)治疗骨质疏松的利弊等。国内风湿病学界在本年度制定了风湿性疾病的诊治指南,并对全国48家医院的自身抗体检测的质控进行了总结。现将本年度的风湿病学发展作一回顾与展望。
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    系统性红斑狼疮(SLE)

    SLE的发病机制一直未完全明了。目前人们发现T淋巴细胞功能失调和B淋巴细胞功能亢进在狼疮肾炎的发病过程中起重要作用,可导致自身抗体的产生和血清补体的下降,并出现免疫复合物在肾小球内皮下及系膜区的沉积。另外,通过检测SLE患者外周血γ/δT细胞及其亚群的表达、功能以及V/δTCR的基因表达发现,SLE 活动期患者的γ/δT细胞及亚群的数量明显减少,而稳定期SLE则为正常水平,提示此T细胞亚群可能参与了SLE的发病。

    在SLE的诊断方面,以SK-N-MC神经母细胞瘤细胞为抗原,采用细胞-ELISA方法,建立检测抗神经元抗体(anti-N)的细胞-ELISA方法,发现血清中的anti-N对诊断SLE的特异性较高,而脑脊液中的anti-N是诊断CNS-SLE的敏感而特异的指标,且抗体水平与CNS-SLE的病情活动呈正相关。影像学方面,单光子发射计算机体层扫描(SPECT)对活动性SLE是一种敏感的检测手段,如头颅SPECT表现为多发病灶、有额叶和/或顶叶受累及中、重度血流灌注减低对诊断CNS-SLE有较高特异性,并对监测病情变化、指导治疗有重要参考价值。另外,抗核小体抗体(AnuA)在SLE诊断中敏感性较高、特异性强,为SLE的特异性抗体之一。AnuA分别与抗核蛋白(DNP)抗体、抗双链DNA(dsDNA)抗体联合检测对SLE诊断的敏感性可提高到75%和70%,因而具有一定的临床诊断价值。
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    SLE的治疗也一直是受关注的热点。霉酚酸酯(MMF)作为抗嘌呤代谢的免疫抑制剂,通过作用于T、B淋巴细胞等靶点,对SLE起到治疗作用。在经过多年的临床验证之后,研究人员在2003年10月的ACR会议上提出,MMF可作为SLE治疗的一线用药,对狼疮肾炎的治疗反应好、肝肾毒性和骨髓抑制作用小为其主要优点。Rituximab作为一种直接针对B淋巴细胞CD20抗原的单克隆抗体已被美国FDA批准用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤,但近年来将其用于RA和SLE的研究越来越多。美国费拉德尔菲亚和罗切斯特等地观察到,SLE患者应用rituximab 100 mg/kg、375 mg/kg、500 mg/kg(剂量逐渐递增)后,SLE的活动指数明显下降,且贫血、关节炎、浆膜炎等对其反应甚佳。另外,尽管应用rituximab后可较长时间地剔除B细胞,但B细胞的减少并未明显增加感染的几率,因而用药的安全性得以保证。

    类风湿性关节炎(RA)

    RA的早期诊断是指导治疗、改善预后的重要环节。北京协和医院在国内率先建立了检测抗环瓜氨酸肽(抗CCP)的ELISA方法,为RA的早期诊断提供了一种新的手段。北京协和医院的资料显示,抗CCP抗体对RA诊断的敏感性和特异性分别为46.6%和96.6%。同时,欧洲、美国等风湿病学界也肯定了抗CCP抗体在RA早期诊断中的价值,已将此抗体列入常规检测。
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    关于早期RA的定义一直是风湿病学界争论的问题,2003年EULAR会议提出了非常早期RA和早期RA的定义,将病程少于12周的RA定义为非常早期RA 病程在12周和2年之间的RA定义为早期RA,并强调无论非常早期还是早期RA均需一经诊断即给予缓解病情的抗风湿药(DMARD)治疗。

    生物制剂在RA中的应用是2003年度风湿病学界的热点。目前用于RA的临床及实验阶段的生物制剂包括:1、肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂:如infkiximab(人/鼠嵌合的抗TNF单克隆抗体)、etanerceptTNF受体与IgG-Fc段的融合蛋白和adakimumab(人抗TNF单克隆抗体);2、IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra);3、抗B细胞的CD20单抗:rituximab。由北美和欧洲125个中心的1049例早期RA患者入选的迄今为止规模最大的生物制剂治疗RA的研究——ASPIRE试验以infkiximab加MTX或MTX加安慰剂进行,观察时间为54周,结果表明,infkiximab加MTX组患者在症状改善情况、阻止关节进行性破坏以及缓解失能等方面均优于对照组。但两种生物制剂(如etanercept和IL-1Ra)联合应用疗效并无提高,却可导致更多严重感染的发生,故不主张联合应用。生物制剂最常出现的不良反应是感染,包括支气管炎、鼻窦炎、陈旧性结核的活动等,另外尚有引起自身免疫性疾病(多发性硬化、狼疮样疾病)和非霍奇金淋巴瘤的报道。因此,应用生物制剂的患者在接受治疗前必须进行PPD试验和胸片检查,之后每年监测1次结核相关指标,即使PPD实验仅表现为5 mm的红斑也应认为是阳性,并需接受抗结核治疗。另外,在使用前应检测抗核抗体(ANA)和抗dsDNA抗体,并逐年监测。
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    干燥综合征(SS)

    随着对干燥综合征认识的逐渐深入,本病的分类标准不断更新,且诊断的敏感性和特异性也逐渐提高。2002年欧洲的最新分类标准已被大多数风湿病学者所接受,在国际多中心研究中证实其敏感性为89.5%,特异性为95.2%,在中国人群中的敏感性为87%,特异性为97.8%。这一分类标准的主要特点有二:①将患者的主观症状列入标准之中,表明患者的主诉在SS中不容忽视;②抗SSA和SSB抗体阳性为诊断的重要条件,并强调了双扩散法,从而强调了规范检验方法的重要性。

    纤维肌痛综合征

    纤维肌痛综合征作为一种发病率较高的疾病已经越来越受到人们的重视。据统计,美国有3%的女性和0.5%的男性患有纤维肌痛综合征,但其发病机制一直扑朔迷离。在20世纪很长一段时间里,本病一直被认为是一种肌肉疾病,但近来发现中枢神经系统内部的变化才是引起患者疼痛的核心。现已证实,在纤维肌痛综合征患者脑脊液中,P物质和神经生长因子水平升高,并且患者存在中枢敏感化,即感觉冲动在脊髓水平被放大,所有刺激都可以引起大脑活动增加。另外,并非所有患者均有疼痛症状,还有许多患者无疼痛表现或除疼痛外尚有乏力、抑郁、偏头痛、睡眠障碍以及过敏性结肠炎等表现。治疗方面除了通过药物来去除中枢敏感化以外,去除可能引起疼痛的原因如椎间盘疾病、肌筋膜病、各种炎症等,坚持有规律的运动、理疗、针灸等,均有利于患者的康复。
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    性激素补充疗法(HRT)与骨质疏松

    自1960以来,多数病例对照研究以及流行病学资料肯定了HRT可减少骨折的危险,从而HRT成为预防和治疗骨质疏松的重要措施之一。但2002年由妇女健康倡议(WHI)研究公布了大规模的雌、孕激素替代的随机、安慰剂对照的临床试验结果,发现尽管HRT使患者椎骨、髋骨骨折减少了30%以上,但乳腺癌的发生率却升高了27%,同时对51项研究的荟萃分析发现乳腺癌发病危险升高了35%,因此认为HRT的不良反应超过了其收益。目前认为,HRT不宜作为预防和治疗骨质疏松的药物长期服用,绝经期妇女应定期进行骨密度监测,并建议服用钙剂、维生素D以及二膦酸盐等药物。

    骨性关节炎(OA)

    OA作为一种最常见的关节炎已不再被认为是一种单纯的老年退行性疾病,它是软骨下骨、关节软骨、滑囊等整个关节以及韧带、肌腱、肌肉等关节周围组织结构紊乱所导致的疾病。目前已明确,包括细胞因子、一氧化氮NO、金属蛋白酶等在内的炎症介质在OA的发病中起重要作用。因此,在镇痛治疗方面,虽宜首选对乙酰氨基酚,但对于临床上有炎症反应的OA患者,ACR制定的指南中已允许应用非类固醇类抗炎药(NSAID)抗炎镇痛。
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    国内金大地等将OA患者软骨和滑膜进行体外培养,研究了NO合酶(NOS)抑制剂对OA患者软骨和滑膜代谢的影响,表明OA患者软骨和滑膜自发性释放高浓度的NO所诱发的一系列代谢改变,可能是导致软骨病理性退变的主要原因。而OA软骨对NO引发的损伤敏感性高于滑膜可能是OA不同于RA病理机制的重要特点。其实验中也显示诱导型NOS(iNOS)抑制剂对OA患者软骨蛋白聚糖的合成和胶原的降解具有积极作用,显示出临床应用的潜在前景。然而,软骨损害与修复是一个多因素调节的复杂过程,iNOS仅仅是其调控分子之一。

    陈崇伟等采用兔膝关节伸直位制动OA模型,对制动不同时间的关节软骨进行透射电镜观察、II型胶原原位杂交及I、II、III型胶原的免疫组化测定,发现OA关节软骨的破坏从切线层的细胶原纤维网开始,在OA早期II型胶原的表达和含量增加,而且增加主要发生在移行层和深层上部,并认为切线层胶原破坏后难于修复可能是软骨退变的重要原因。

    自身抗体的质控总结
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    自身抗体的检测对于风湿性疾病的诊断及预后判断意义重大,但种种因素使得国内自身抗体的检测良莠不齐,直接影响了疾病的诊断和治疗。中华医学会风湿病学分会于2003年首次在全国较大范围内开展了ANA、抗dsDNA抗体、抗可提取的核抗原ENA抗体、抗线粒体抗体(AMA)和抗平滑肌抗体(ASMA)等五项自身抗体的质控。质控结果的总结参照了英国国家室间质量评定系统(UKNEPAS)的方法。结果表明,ANA阴性标本判断准确率高(85.1%),而阳性标本中均质型的准确率仅为40.4%,结果差异很大。抗dsDNA抗体的总体准确率较高,为69.7%,尤其是阴性标本的准确率达97.8%。抗ENA抗体各种检测方法的准确率不一,比较而言,免疫双扩散法的特异性好,但敏感性低且试剂来源缺乏。故推荐两种以上方法联合应用。AMA的准确率为95%,而ASMA仅为30%,但因参加医院较少,尚需推广后进一步分析。

    风湿性疾病诊治指南的制定

    尽管ACR对大多数风湿性疾病都制定了诊治指南,对于风湿病的诊治和科研、交流等有很大的指导意义,但由于人种、地理环境以及经济发展水平等诸多方面的差异,有些ACR的指南并不适合中国国情。鉴于此,中华医学会风湿病学分会在2003年组织国内风湿病学界的专家、教授进行了我国风湿病诊治指南的编写工作,迄今已完成了23种常见风湿性疾病的诊治指南,并已在《中华风湿病学杂志》逐期刊出。这对于在全国范围内规范风湿性疾病的诊治,提高各级别医院风湿病的诊治水平、改善风湿病学发展不均衡的局面有着重要意义。

    总之,风湿病学作为一门年轻但蓬勃发展的学科,每一年甚至每一天都有新的科研或临床研究成果问世。生物制剂在风湿性疾病中的应用、RA的基因治疗、造血干细胞移植治疗自身免疫病等均有着良好的发展前景。探讨风湿病复杂的发病机制、寻找疗效肯定而副作用小的治疗方法将一直是整个风湿病学界的奋斗目标。, 百拇医药