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北京,解放军302医院
禽流感病(avian influenza)是由甲型流感病毒引起的一种禽类疾病综合征。1997年5月,我国香港特别行政区1例3岁儿童死于不明原因的多器官功能衰竭,同年8月经美国疾病预防和控制中心以及WHO荷兰鹿特丹国家流感中心鉴定为禽甲型流感病毒H5N1〔A(H5N1)〕引起的人类流感[1～3]。这是世界上首次证实A(H5N1)感染人类,因而引起医学界的广泛关注。
禽流感病的病原学
甲型流感病毒呈球形,直径80～120nm,有囊膜。基因组为单股负链RNA,在丙烯酰胺-琼脂糖-尿素凝胶上电泳可得到8个基因片断[4]。依其外膜血凝素(A)抗原和神经氨酸酶(N)的不同,目前可分为15个H亚型(H1～H15)和9个N亚型(N1～N9)。甲型流感病毒除感染人外,还可感染猪、马、海洋哺乳动物和禽类。其中仅H1～H3和N1、N2与人流感有关[3,5],而不同禽流感病毒亚型,甚至同一亚型不同病毒株之间对不同宿主的毒力亦有很大差别,一般认为H5和H7是对禽类具有高致病力的亚型,并可引起陆栖禽类,特别是家禽重症流感的暴发流行[5]。
A(H5N1)是1959年首次从苏格兰鸡中发现的一种禽流感病毒[6],可感染多种禽类,并能引起家禽的瘟疫。在香港1997年3～5月间引起的一次3个鸡场的禽流感暴发流行中,鸡的死亡率达70%～100%[7]。通过对来自7例禽流感患者的A(H5N1)抗原和基因分析显示,该7株病毒均含有禽流感病毒的8个基因片断[8],将首例禽流感患儿的A(H5N1)与1997年3月从新界死鸡中分离到的A(H5N1)病毒株的基因进行对比分析表明,两者同属欧亚种系,仅在H5的HA1位置上有3个氨基酸不同,且均不在直接影响受体结合的位置[2],但与其他6株病毒的基因结构不同,也与1997年10月底从香港家禽中分离到的A(H5N1)病毒基因有所差别,说明系两种密切相关但明显不同的A(H5N1),提示病毒是通过不同的途径从家禽传染给人类的[6,8]。说明禽类和人类流感病毒之间还未发生基因重组,即A(H5N1)是从禽类直接跳跃到人类,而没有经过猪细胞的基因重组,因此,A(H5N1)被认为是一种新的人类流感病毒。
禽流感病的流行病学
首例病人于1997年5月9日发病,5月21日死亡[3,9],直到5个月后的11月6日才出现第2例病人,最后1例病人在1997年12月28日发病,最后1例死于1998年1月14日。至此,共确诊禽流感患者18例,死亡6例[10],死亡率为33.3%,其中11月发病3例,死亡1例;12月发病14例,死亡4例。1997年12月28日至今尚无新的病例报告。该18例病人均为香港居民,散在分布于全香港,无明显地区凝聚性,但与检出A(H5N1)阳性鸡场(挡)的地点大致相符[6]。
传染源主要为鸡、鸭等家禽,特别是鸡。为明确A(H5N1)的天然储存宿主以及该病毒在动物中传播范围,WHO的专家已从16种禽类和动物中采集了1
800多份标本,但有关结果尚未公布[11]。传播途径主要为接触传播,即通过密切接触受A(H5N1)感染的家禽或其粪便,以及直接接触A(H5N1)而传染。尚无人间传播的确切证据[11,12],即使发生其传播能力也有限[2,10]。人群普遍易感。通过对来自与首例患儿或家禽有密切接触史的家庭成员、邻居、幼儿园儿童及全体工作人员、卫生保健人员、从事家禽业及养猪业工人的502份血清标本,采用微量中和试验检测A(H5N1)抗体,阳性者仅9人(2%),包括29名从事家禽业工作中的5人(17%)、54名卫生保健人员中的1人(2%)、63名邻居中的1人(2%)、73名实验室工作人员中的1人(1%)以及261名幼儿园工作人员中的1人(0.4%)。而4名家庭成员、18名养猪业工人和419名对照者的血清标本均为阴性[8]。表明从事家禽业或在发病前1周内去过家禽饲养场所(或货挡)是唯一明确和最大的危险因素[10,12]。
禽流感病的临床表现[5,6,9]
潜伏期一般在7天以内。急性起病,早期表现类似普通流感,主要为发热、流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、头痛、全身不适。部分患者可有恶心、腹痛、腹泻稀水样便等消化道症状。体温大多持续在39℃以上,热程1～7天,一般2～3天。半数患者有肺部实变体征。血白细胞计数2.0～18.3×109/L,淋巴细胞大多降低,血小板正常。骨髓穿刺示细胞增生活跃,反应性组织细胞增生伴出血性吞噬现象。部分患者ALT升高。咽拭子细菌培养阴性。半数患者胸部X线摄像显示单侧或双侧肺炎,少数伴胸腔积液。大多数患者预后良好,少数患者病情发展迅速,出现进行性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾功能衰竭、败血症休克及Reye综合征等多种并发症而死亡。
任何年龄均可患病,无性别差异。在确诊的18例病人中,男性8例,女性10例。年龄1～60岁(平均17岁左右),其中9例在10岁以下。12例康复者中,9例小于12岁,其余3例为14～37岁,8例临床表现轻微且无肺部病变。6例死亡者中,除1例3岁外,其余5例均在12岁以上,发病至死亡的平均病程为16天[6]。
与重症疾病(出现需加强监护和呼吸支持等并发征者)有关的危险因素包括年龄较大、住院过迟、肺炎、白细胞降低及淋巴细胞减少等(见附表)[5]。
附表 影响疾病预后的危险因素因 素
无并发症病例
(5例)
重症病例
(7例)
平均年龄(岁)
2.6(1～5)
28.3(3～60)
男∶女
3∶2
2∶5
发病到入院的平均天数
2
4.1
入院时的平均体温(℃)
38.8
39.3
下呼吸道体征
0
7
消化道症状
2
4
白细胞计数(×109/L)
12.5
3.5
淋巴细胞下降
0
7
肝损害
1
5
肾损害
0
3
死亡
0
5
禽流感病的诊断
主要依据流行病学和临床表现确诊。曾到过疫区,或与家禽及禽流感病患者有密切接触史,1周内出现流感临床表现者应警惕禽流感病的可能。采用甲型流感病毒和H5亚型特异性单克隆抗体直接免疫荧光法、酶联免疫法检测呼吸道标本(鼻咽或气管吸出物)阳性者,应列为疑似病例。从呼吸道标本(咽拭子、鼻咽或气管吸出物、痰或肺组织)分离A(H5N1)或血清微量中和试验检测A(H5N1)抗体阳性或采用A(H5N1)特异性血凝素基因反转录PCR检测呼吸道标本阳性则可确诊[5]。
禽流感病的治疗
与普通流感相同。应尽早休息和住院治疗,多饮水,高热时给予解热镇痛药物。儿童避免使用阿斯匹林,以防发生Reye综合征。密切观察病情,及时发现和处理各种并发征。
金刚烷胺(amantadine)和甲基金刚烷胺(rimantadine)可抑制甲型流感病毒株的复制。药敏试验表明A(H5N1)对上述药物敏感[9],早期应用可减轻病情,改善预后,在发病2天内使用疗效更好[5]。金刚烷胺的剂量为成人100
mg,每天二次,共5天;1～9岁儿童为每天5 mg/kg体重,分2次口服,每日总量不超过150
mg。老年人及肾功能受损者剂量酌减。但应注意神经系统和消化系统的不良反应,前者包括焦虑、注意力不集中、眩晕、嗜睡等,重者可出现瞻妄、抽搐、运动失调;后者包括恶心、呕吐、食欲不振、腹痛等。有癫痫病史者忌用。
禽流感病的预防
加强禽类疾病的监测,一旦发现受感染的动物应立即就地销毁,对疫源地进行封锁并彻底消毒。患者应隔离治疗,转运时戴口罩。接触患者及其分泌物后应洗手;发生疫情时应尽量减少与禽类接触。进行A(H5N1)分离的试验室应达到P3级标准[7]。加强体育锻炼,多休息,避免劳累,不吸烟,食用鸡肉时应彻底煮熟。对密切接触者可口服金刚烷胺预防。
目前尚无适合常规使用的A(H5N1)疫苗,WHO已组织几个实验室着手研制,并计划在近期内进行其安全性和免疫源性的试验[13]。
参考文献1.Jong JC de,Class ECJ,Osterhaus ADME,et al.A pandemic warning.Nature,1997,389∶554.
2.Class ECJ,Osterhaus ADME,Beek RV,et al.Human influenza A(H5N1)virus
related to a highly pathogenic avian influenza virus.Lancet,1998,351∶472.
3.Subbarao K,Klimov A,Katz J,et al.Characterization of an avian influenza A(H5N1)virus
isolated from a child with a fetal respiratory illness.Science,1998,279∶393.
4.陈化兰,于康震,卢景良.禽流感病毒及其分子生物学研究进展.国外兽医学畜禽传染病,1997,17∶3.
5.Yuen KY,Chan PKS,Peiris M,et al.Clinical features and rapid virus diagnosis of human
disease associated with avian influenza A(H5N1)virus.Lancet,1998,351∶467.
6.刘树国,周秀珍,李钊华,等.A(H5N1)流感疫情.疾病监测,1998,13∶271.
7.Belshe RT.Influenza as a zoonosis:how likely is a pandemic?Lancet,1998,351∶460.
8.CDC.Update:isolation of avian influenza A(H5N1)viruses from
human-Hong Kong,1997～1998.MMWR,1998,46∶1245.
9.龚震宁.香港甲型流感(H5N1)流行状况.疾病监测,1998,13∶234.
10.WHO.Influenza A(H5N1)in Hong Kong special administrative
region of China.WER,1998,73∶85.
11.WHO.Influenza-preparing for a 21st century pandemic.World Health,1998,51st
Year,July-August∶17.
12.WHO.Influenza.WER,1998,73∶45.
13.CDC.Update:influenza activity-United States and worldwide,1997～1998 season,and
composition of the 1998～1999 influena vaccine.MMWR.1998,47∶280.
收稿:1999-03-16
禽流感病的病原学
甲型流感病毒呈球形,直径80～120nm,有囊膜。基因组为单股负链RNA,在丙烯酰胺-琼脂糖-尿素凝胶上电泳可得到8个基因片断[4]。依其外膜血凝素(A)抗原和神经氨酸酶(N)的不同,目前可分为15个H亚型(H1～H15)和9个N亚型(N1～N9)。甲型流感病毒除感染人外,还可感染猪、马、海洋哺乳动物和禽类。其中仅H1～H3和N1、N2与人流感有关[3,5],而不同禽流感病毒亚型,甚至同一亚型不同病毒株之间对不同宿主的毒力亦有很大差别,一般认为H5和H7是对禽类具有高致病力的亚型,并可引起陆栖禽类,特别是家禽重症流感的暴发流行[5]。
A(H5N1)是1959年首次从苏格兰鸡中发现的一种禽流感病毒[6],可感染多种禽类,并能引起家禽的瘟疫。在香港1997年3～5月间引起的一次3个鸡场的禽流感暴发流行中,鸡的死亡率达70%～100%[7]。通过对来自7例禽流感患者的A(H5N1)抗原和基因分析显示,该7株病毒均含有禽流感病毒的8个基因片断[8],将首例禽流感患儿的A(H5N1)与1997年3月从新界死鸡中分离到的A(H5N1)病毒株的基因进行对比分析表明,两者同属欧亚种系,仅在H5的HA1位置上有3个氨基酸不同,且均不在直接影响受体结合的位置[2],但与其他6株病毒的基因结构不同,也与1997年10月底从香港家禽中分离到的A(H5N1)病毒基因有所差别,说明系两种密切相关但明显不同的A(H5N1),提示病毒是通过不同的途径从家禽传染给人类的[6,8]。说明禽类和人类流感病毒之间还未发生基因重组,即A(H5N1)是从禽类直接跳跃到人类,而没有经过猪细胞的基因重组,因此,A(H5N1)被认为是一种新的人类流感病毒。
禽流感病的流行病学
首例病人于1997年5月9日发病,5月21日死亡[3,9],直到5个月后的11月6日才出现第2例病人,最后1例病人在1997年12月28日发病,最后1例死于1998年1月14日。至此,共确诊禽流感患者18例,死亡6例[10],死亡率为33.3%,其中11月发病3例,死亡1例;12月发病14例,死亡4例。1997年12月28日至今尚无新的病例报告。该18例病人均为香港居民,散在分布于全香港,无明显地区凝聚性,但与检出A(H5N1)阳性鸡场(挡)的地点大致相符[6]。
传染源主要为鸡、鸭等家禽,特别是鸡。为明确A(H5N1)的天然储存宿主以及该病毒在动物中传播范围,WHO的专家已从16种禽类和动物中采集了1
800多份标本,但有关结果尚未公布[11]。传播途径主要为接触传播,即通过密切接触受A(H5N1)感染的家禽或其粪便,以及直接接触A(H5N1)而传染。尚无人间传播的确切证据[11,12],即使发生其传播能力也有限[2,10]。人群普遍易感。通过对来自与首例患儿或家禽有密切接触史的家庭成员、邻居、幼儿园儿童及全体工作人员、卫生保健人员、从事家禽业及养猪业工人的502份血清标本,采用微量中和试验检测A(H5N1)抗体,阳性者仅9人(2%),包括29名从事家禽业工作中的5人(17%)、54名卫生保健人员中的1人(2%)、63名邻居中的1人(2%)、73名实验室工作人员中的1人(1%)以及261名幼儿园工作人员中的1人(0.4%)。而4名家庭成员、18名养猪业工人和419名对照者的血清标本均为阴性[8]。表明从事家禽业或在发病前1周内去过家禽饲养场所(或货挡)是唯一明确和最大的危险因素[10,12]。
禽流感病的临床表现[5,6,9]
潜伏期一般在7天以内。急性起病,早期表现类似普通流感,主要为发热、流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、头痛、全身不适。部分患者可有恶心、腹痛、腹泻稀水样便等消化道症状。体温大多持续在39℃以上,热程1～7天,一般2～3天。半数患者有肺部实变体征。血白细胞计数2.0～18.3×109/L,淋巴细胞大多降低,血小板正常。骨髓穿刺示细胞增生活跃,反应性组织细胞增生伴出血性吞噬现象。部分患者ALT升高。咽拭子细菌培养阴性。半数患者胸部X线摄像显示单侧或双侧肺炎,少数伴胸腔积液。大多数患者预后良好,少数患者病情发展迅速,出现进行性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾功能衰竭、败血症休克及Reye综合征等多种并发症而死亡。
任何年龄均可患病,无性别差异。在确诊的18例病人中,男性8例,女性10例。年龄1～60岁(平均17岁左右),其中9例在10岁以下。12例康复者中,9例小于12岁,其余3例为14～37岁,8例临床表现轻微且无肺部病变。6例死亡者中,除1例3岁外,其余5例均在12岁以上,发病至死亡的平均病程为16天[6]。
与重症疾病(出现需加强监护和呼吸支持等并发征者)有关的危险因素包括年龄较大、住院过迟、肺炎、白细胞降低及淋巴细胞减少等(见附表)[5]。
附表 影响疾病预后的危险因素因 素
无并发症病例
(5例)
重症病例
(7例)
平均年龄(岁)
2.6(1～5)
28.3(3～60)
男∶女
3∶2
2∶5
发病到入院的平均天数
2
4.1
入院时的平均体温(℃)
38.8
39.3
下呼吸道体征
0
7
消化道症状
2
4
白细胞计数(×109/L)
12.5
3.5
淋巴细胞下降
0
7
肝损害
1
5
肾损害
0
3
死亡
0
5
禽流感病的诊断
主要依据流行病学和临床表现确诊。曾到过疫区,或与家禽及禽流感病患者有密切接触史,1周内出现流感临床表现者应警惕禽流感病的可能。采用甲型流感病毒和H5亚型特异性单克隆抗体直接免疫荧光法、酶联免疫法检测呼吸道标本(鼻咽或气管吸出物)阳性者,应列为疑似病例。从呼吸道标本(咽拭子、鼻咽或气管吸出物、痰或肺组织)分离A(H5N1)或血清微量中和试验检测A(H5N1)抗体阳性或采用A(H5N1)特异性血凝素基因反转录PCR检测呼吸道标本阳性则可确诊[5]。
禽流感病的治疗
与普通流感相同。应尽早休息和住院治疗,多饮水,高热时给予解热镇痛药物。儿童避免使用阿斯匹林,以防发生Reye综合征。密切观察病情,及时发现和处理各种并发征。
金刚烷胺(amantadine)和甲基金刚烷胺(rimantadine)可抑制甲型流感病毒株的复制。药敏试验表明A(H5N1)对上述药物敏感[9],早期应用可减轻病情,改善预后,在发病2天内使用疗效更好[5]。金刚烷胺的剂量为成人100
mg,每天二次,共5天;1～9岁儿童为每天5 mg/kg体重,分2次口服,每日总量不超过150
mg。老年人及肾功能受损者剂量酌减。但应注意神经系统和消化系统的不良反应,前者包括焦虑、注意力不集中、眩晕、嗜睡等,重者可出现瞻妄、抽搐、运动失调;后者包括恶心、呕吐、食欲不振、腹痛等。有癫痫病史者忌用。
禽流感病的预防
加强禽类疾病的监测,一旦发现受感染的动物应立即就地销毁,对疫源地进行封锁并彻底消毒。患者应隔离治疗,转运时戴口罩。接触患者及其分泌物后应洗手;发生疫情时应尽量减少与禽类接触。进行A(H5N1)分离的试验室应达到P3级标准[7]。加强体育锻炼,多休息,避免劳累,不吸烟,食用鸡肉时应彻底煮熟。对密切接触者可口服金刚烷胺预防。
目前尚无适合常规使用的A(H5N1)疫苗,WHO已组织几个实验室着手研制,并计划在近期内进行其安全性和免疫源性的试验[13]。
参考文献1.Jong JC de,Class ECJ,Osterhaus ADME,et al.A pandemic warning.Nature,1997,389∶554.
2.Class ECJ,Osterhaus ADME,Beek RV,et al.Human influenza A(H5N1)virus
related to a highly pathogenic avian influenza virus.Lancet,1998,351∶472.
3.Subbarao K,Klimov A,Katz J,et al.Characterization of an avian influenza A(H5N1)virus
isolated from a child with a fetal respiratory illness.Science,1998,279∶393.
4.陈化兰,于康震,卢景良.禽流感病毒及其分子生物学研究进展.国外兽医学畜禽传染病,1997,17∶3.
5.Yuen KY,Chan PKS,Peiris M,et al.Clinical features and rapid virus diagnosis of human
disease associated with avian influenza A(H5N1)virus.Lancet,1998,351∶467.
6.刘树国,周秀珍,李钊华,等.A(H5N1)流感疫情.疾病监测,1998,13∶271.
7.Belshe RT.Influenza as a zoonosis:how likely is a pandemic?Lancet,1998,351∶460.
8.CDC.Update:isolation of avian influenza A(H5N1)viruses from
human-Hong Kong,1997～1998.MMWR,1998,46∶1245.
9.龚震宁.香港甲型流感(H5N1)流行状况.疾病监测,1998,13∶234.
10.WHO.Influenza A(H5N1)in Hong Kong special administrative
region of China.WER,1998,73∶85.
11.WHO.Influenza-preparing for a 21st century pandemic.World Health,1998,51st
Year,July-August∶17.
12.WHO.Influenza.WER,1998,73∶45.
13.CDC.Update:influenza activity-United States and worldwide,1997～1998 season,and
composition of the 1998～1999 influena vaccine.MMWR.1998,47∶280.
收稿:1999-03-16