老年人骨关节炎止痛药物的选择策略
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中华医学杂志
一、临床情景
一位77 岁的女性患者,近一月来膝关节肿胀、疼痛,不能行走,且疼痛影响夜间睡眠。患者在家人的陪伴下来到了风湿病门诊。风湿科医生在对她膝关节摄片检查后,认为她患有“膝骨关节炎”。患者希望医生能尽快减轻她的膝关节疼痛,恢复行走,以减轻家人的负担。但她又担心服用一些止痛药会出现胃部不适。因为在5 年前她的胃镜检查结果显示有十二指肠球部溃疡。因此,她希望医生能为她选择安全、有效的止痛药。
二、临床问题
骨关节炎常用的止痛药物为对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药(non2steriod anti2inflammatory drugs ,NSAID) 。但是NSAID在减轻关节疼痛和肿胀的同时,会出现一些不良反应,其中最常见的是恶心、腹痛、腹胀等胃肠道症状,严重者会出现消化道溃疡及溃疡穿孔、出血等, 甚至导致死亡[1 ,2 ] 。一项Meta 分析结果显示服用非阿司匹林类NSAID 引起的胃肠穿孔或出血的危险性是未服用该类药物的217～519 倍,死亡危险性是719 倍[3 ] 。并且,有不少临床流行病研究结果还发现年龄大于65 岁、以往有消化道溃疡史、服用某些类型的NSAID 等是发生NSAID 引起的胃肠道严重不良反应的危险因素,特别是既往有消化道溃疡者,在治疗几个月中再发生消化道溃疡的机会为50 % ,发生溃疡的并发症危险性增加3倍[2 ] 。来自英国的四项临床流行病调查资料表明,在年龄大于60 岁的老年患者中,约0123 %～115 %因服用NSAID 引起的胃肠道疾患需住院进行治疗,01027 %因此而死亡。随着社会的老龄化,老年患者因上述原因住院和死亡的绝对数字会持续增加。因此,来就诊的这位老年患者年龄大于65 岁,且以往有十二指肠溃疡病史,其服用NSAID 发生胃肠道溃疡和溃疡并发症的危险性会明显增加[3 ,4 ] 。因此,风湿病医生面临的问题是: (1) 这位老年患者应该选择哪一种安全、有效的止痛药以缓解关节疼痛? (2) 为预防胃肠道严重事件,这位老年患者可选择哪些预防药物? (3) 如何为这位老年患者选择最经济的止痛药物?
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三、文献检索
带着上述问题,风湿科医生通过网上进入复旦大学医学院“数字化图书馆”,选择了“Cochrane 系统综述数据库—循证医学综述”( EMB review—Cochrane database of systemicreview) ,以NSAID、gastrointestinal、prevention 为关键词进行检索,获得了8 篇系统综述全文,其中一篇文章与回答上述的临床问题密切相关[5 ] 。接着又进入了PUBMED ,点击“clinicalqueries”,在查询的分类和重点选项上选择“therapy”,在系统综述搜索条框中输入“old aged AND NSAID”,即得到23 篇随机对照临床试验文献资料,从中选择与解决上述问题可能有关的文献4 篇。阅读和分析所获得的文献资料和部分参考文献。
四、文献评阅
1. 老年骨关节炎患者止痛药物的选择:一项Meta 分析(包含12 项临床试验) [7 ] 是关于布洛芬与其他非选择性NSAID 比较严重胃肠道不良事件的相对危险度,其结果出人意料,双氯芬酸、舒林酸、吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、吡咯昔康、阿司匹林等非布洛芬NSAID 发生严重胃肠道不良事件的危险性均大于布洛芬。在对乙酰氨基酚和非选择性NSAID消化道出血的危险性与剂量关系的比较研究中[3 ] ,显示对乙酰氨基酚随用药剂量的增加(2 000～4 000 mg/ d) ,消化道出血的比数比( odds ratio , OR) 值未增加( OR 110～112 ,95 %CI :015～119) ;布洛芬服用剂量小于1 200 mg/ d ,消化道出血的OR 值为111 (95 %CI :016～210) ,若剂量增加至1 800 mg/ d ,其相应的OR 值升至419 (95 %CI :019～23) ;同样的,双氯芬酸服用剂量小于75 mg/ d ,消化道出血的OR 值为212 (95 %CI :018～518) ,剂量增加至150 mg/ d ,OR 值则明显升至1212(95 %CI :516～2617) ;吡咯昔康服用剂量10 mg/ d ,OR 值为910 (95 %CI :211～3912) ,剂量加大至21 mg/ d ,OR 值则显著地上升至79 (95 %CI :919～93112) 。该项研究结果说明,对乙酰氨基酚和小剂量的布洛芬在胃肠道方面是相对安全的,且列出的数据还说明非选择性的NSAID 在小剂量下在胃肠道安全性方面不比选择性NSAID 差。该文献还引用其他研究者结果:对乙酰氨基酚虽然对前列腺素的抑制作用是弱的,但上述提及的剂量足以抑制致炎症的前列腺素。
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传统的非选择性NSAID 如吲哚美辛、双氯芬酸、吡咯昔康、萘普生等同时抑制了环氧化酶同种异构体(COX22 和COX21) ,因此,在缓解关节肿痛的同时,可引起胃肠道、肾脏等脏器不良反应。新近推广使用的选择性或特异性COX22抑制剂如罗非昔布、塞来昔布对COX21 较少抑制或不抑制,从而减少了胃肠道不良反应。有研究指出,与标准剂量的传统的NSAID 相比,标准剂量或大剂量的罗非昔布和塞来昔布能减少内镜下溃疡4 倍,建议出现下述情况者首选服用特异性抑制COX22 的NSAID:年龄大于65 岁、以往有溃疡并发症或同时服用糖皮质激素者[3 ,6 ] 。
2. 长期服用止痛药的老年患者,针对消化道溃疡及其并发症的预防性措施:一项大规模的米索前列醇预防NSAID引起的消化性溃疡的对照临床试验(Misoprostol UlcerComplication Outcome Safety ,MUCOSA) [8 ] ,共包括8 843 例患者,其中绝大部分为老年患者(最小年龄52 岁,平均年龄6716 岁) 。以消化道溃疡并发症为终点,米索前列醇组(800μg/ d) 较对照组明显减少消化道溃疡并发症的发生[ 相对危险度减少( relative risk reduction , RRR) 40 % ,95 % CI : 2 %～63 %] ;预防一例溃疡的发生需要治疗人数(number needed totreat , NNT) 265 ,95 %CI :135～5727。但是,服用米索前列醇易引起腹痛、腹泻、恶心等不良反应,因此,在米索前列醇组因胃肠道不适需撤药的危险性较对照组明显增加[ RR 增加36 % ,95 %CI :26 %～47 % ,NNT 14 ,95 %CI :12～19] 。
, 百拇医药
一篇预防NSAID 引起的消化性溃疡的系统综述[5 ]共纳入了33 项随机对照临床试验,其中有关米索前列醇临床试验18 项,标准H2 受体拮抗剂9 项,双倍剂量的H2 受体拮抗剂3 项,质子泵抑制剂4 项。该项研究所纳入资料最新更新时间是2002 年8 月。9 项研究汇总资料显示,米索前列醇较安慰剂组减少内镜下胃溃疡危险性74 %( RR 0126 ,95 %CI :0117～0139) ,减少内镜下十二指肠球部溃疡53 %( RR 0147 ,95 %CI :0133～0169) 。米索前列醇与标准剂量的雷尼替丁比较,前者预防胃溃疡方面明显优于后者( RR 0112 ,95 % CI :0103～0151) 。奥美拉唑与米索前列醇比较,前者在预防十二指肠球部溃疡方面优于后者( RR 0129 ,95 % CI : 0115～0156) 。质子泵抑制剂与安慰剂组相比较,能降低内镜下球溃疡危险性( RR 0119 ,95 %CI :0109～0137) 和内镜下胃溃疡危险性( RR 0140 ,95 %CI :0132～0151) 。应用制酸剂预防长期应用NSAID 者溃疡复发的安慰剂对照研究总结,显示雷尼替丁预防复发的疗效是不确定的( RRR 63 % ,95 %CI : - 2 %～86 %) ;而奥美拉唑( RRR 76 % ,95 % CI : 32 %～92 %;NNT9 ,95 % CI : 7～14) 和法莫替丁( RRR 52 % ,95 % CI : 13 %～74 %;NNT 4 ,95 %CI :3～14) 均能预防溃疡的复发。奥美拉唑与米索前列醇比较研究进一步发现,前者在减少溃疡复发上优于后者[ 相对效益增加( relative benefit increase , RBI)27 % ,95 %CI :9 %～48 %;NNT 8 ,95 %CI :5～21 ] ;同样,奥美拉唑在预防溃疡复发上也优于雷尼替丁(RBI 22 % ,95 %CI :6 %～40 %;NNT 8 ,95 %CI :5～26) 。
3. 从经济学角度选择适合病人的治疗:MUCOSA 临床试验结果进一步行成本效果分析[9 ] ,研究者根据患者发生消化道不良事件的危险度不同,分为基线危险组、中等危险组和高危险组。高危险组定义为年龄大于75 岁且以往有消化道溃疡者,该组发生胃肠道出血的机率, 百拇医药
一位77 岁的女性患者,近一月来膝关节肿胀、疼痛,不能行走,且疼痛影响夜间睡眠。患者在家人的陪伴下来到了风湿病门诊。风湿科医生在对她膝关节摄片检查后,认为她患有“膝骨关节炎”。患者希望医生能尽快减轻她的膝关节疼痛,恢复行走,以减轻家人的负担。但她又担心服用一些止痛药会出现胃部不适。因为在5 年前她的胃镜检查结果显示有十二指肠球部溃疡。因此,她希望医生能为她选择安全、有效的止痛药。
二、临床问题
骨关节炎常用的止痛药物为对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药(non2steriod anti2inflammatory drugs ,NSAID) 。但是NSAID在减轻关节疼痛和肿胀的同时,会出现一些不良反应,其中最常见的是恶心、腹痛、腹胀等胃肠道症状,严重者会出现消化道溃疡及溃疡穿孔、出血等, 甚至导致死亡[1 ,2 ] 。一项Meta 分析结果显示服用非阿司匹林类NSAID 引起的胃肠穿孔或出血的危险性是未服用该类药物的217～519 倍,死亡危险性是719 倍[3 ] 。并且,有不少临床流行病研究结果还发现年龄大于65 岁、以往有消化道溃疡史、服用某些类型的NSAID 等是发生NSAID 引起的胃肠道严重不良反应的危险因素,特别是既往有消化道溃疡者,在治疗几个月中再发生消化道溃疡的机会为50 % ,发生溃疡的并发症危险性增加3倍[2 ] 。来自英国的四项临床流行病调查资料表明,在年龄大于60 岁的老年患者中,约0123 %～115 %因服用NSAID 引起的胃肠道疾患需住院进行治疗,01027 %因此而死亡。随着社会的老龄化,老年患者因上述原因住院和死亡的绝对数字会持续增加。因此,来就诊的这位老年患者年龄大于65 岁,且以往有十二指肠溃疡病史,其服用NSAID 发生胃肠道溃疡和溃疡并发症的危险性会明显增加[3 ,4 ] 。因此,风湿病医生面临的问题是: (1) 这位老年患者应该选择哪一种安全、有效的止痛药以缓解关节疼痛? (2) 为预防胃肠道严重事件,这位老年患者可选择哪些预防药物? (3) 如何为这位老年患者选择最经济的止痛药物?
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三、文献检索
带着上述问题,风湿科医生通过网上进入复旦大学医学院“数字化图书馆”,选择了“Cochrane 系统综述数据库—循证医学综述”( EMB review—Cochrane database of systemicreview) ,以NSAID、gastrointestinal、prevention 为关键词进行检索,获得了8 篇系统综述全文,其中一篇文章与回答上述的临床问题密切相关[5 ] 。接着又进入了PUBMED ,点击“clinicalqueries”,在查询的分类和重点选项上选择“therapy”,在系统综述搜索条框中输入“old aged AND NSAID”,即得到23 篇随机对照临床试验文献资料,从中选择与解决上述问题可能有关的文献4 篇。阅读和分析所获得的文献资料和部分参考文献。
四、文献评阅
1. 老年骨关节炎患者止痛药物的选择:一项Meta 分析(包含12 项临床试验) [7 ] 是关于布洛芬与其他非选择性NSAID 比较严重胃肠道不良事件的相对危险度,其结果出人意料,双氯芬酸、舒林酸、吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、吡咯昔康、阿司匹林等非布洛芬NSAID 发生严重胃肠道不良事件的危险性均大于布洛芬。在对乙酰氨基酚和非选择性NSAID消化道出血的危险性与剂量关系的比较研究中[3 ] ,显示对乙酰氨基酚随用药剂量的增加(2 000～4 000 mg/ d) ,消化道出血的比数比( odds ratio , OR) 值未增加( OR 110～112 ,95 %CI :015～119) ;布洛芬服用剂量小于1 200 mg/ d ,消化道出血的OR 值为111 (95 %CI :016～210) ,若剂量增加至1 800 mg/ d ,其相应的OR 值升至419 (95 %CI :019～23) ;同样的,双氯芬酸服用剂量小于75 mg/ d ,消化道出血的OR 值为212 (95 %CI :018～518) ,剂量增加至150 mg/ d ,OR 值则明显升至1212(95 %CI :516～2617) ;吡咯昔康服用剂量10 mg/ d ,OR 值为910 (95 %CI :211～3912) ,剂量加大至21 mg/ d ,OR 值则显著地上升至79 (95 %CI :919～93112) 。该项研究结果说明,对乙酰氨基酚和小剂量的布洛芬在胃肠道方面是相对安全的,且列出的数据还说明非选择性的NSAID 在小剂量下在胃肠道安全性方面不比选择性NSAID 差。该文献还引用其他研究者结果:对乙酰氨基酚虽然对前列腺素的抑制作用是弱的,但上述提及的剂量足以抑制致炎症的前列腺素。
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传统的非选择性NSAID 如吲哚美辛、双氯芬酸、吡咯昔康、萘普生等同时抑制了环氧化酶同种异构体(COX22 和COX21) ,因此,在缓解关节肿痛的同时,可引起胃肠道、肾脏等脏器不良反应。新近推广使用的选择性或特异性COX22抑制剂如罗非昔布、塞来昔布对COX21 较少抑制或不抑制,从而减少了胃肠道不良反应。有研究指出,与标准剂量的传统的NSAID 相比,标准剂量或大剂量的罗非昔布和塞来昔布能减少内镜下溃疡4 倍,建议出现下述情况者首选服用特异性抑制COX22 的NSAID:年龄大于65 岁、以往有溃疡并发症或同时服用糖皮质激素者[3 ,6 ] 。
2. 长期服用止痛药的老年患者,针对消化道溃疡及其并发症的预防性措施:一项大规模的米索前列醇预防NSAID引起的消化性溃疡的对照临床试验(Misoprostol UlcerComplication Outcome Safety ,MUCOSA) [8 ] ,共包括8 843 例患者,其中绝大部分为老年患者(最小年龄52 岁,平均年龄6716 岁) 。以消化道溃疡并发症为终点,米索前列醇组(800μg/ d) 较对照组明显减少消化道溃疡并发症的发生[ 相对危险度减少( relative risk reduction , RRR) 40 % ,95 % CI : 2 %～63 %] ;预防一例溃疡的发生需要治疗人数(number needed totreat , NNT) 265 ,95 %CI :135～5727。但是,服用米索前列醇易引起腹痛、腹泻、恶心等不良反应,因此,在米索前列醇组因胃肠道不适需撤药的危险性较对照组明显增加[ RR 增加36 % ,95 %CI :26 %～47 % ,NNT 14 ,95 %CI :12～19] 。
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一篇预防NSAID 引起的消化性溃疡的系统综述[5 ]共纳入了33 项随机对照临床试验,其中有关米索前列醇临床试验18 项,标准H2 受体拮抗剂9 项,双倍剂量的H2 受体拮抗剂3 项,质子泵抑制剂4 项。该项研究所纳入资料最新更新时间是2002 年8 月。9 项研究汇总资料显示,米索前列醇较安慰剂组减少内镜下胃溃疡危险性74 %( RR 0126 ,95 %CI :0117～0139) ,减少内镜下十二指肠球部溃疡53 %( RR 0147 ,95 %CI :0133～0169) 。米索前列醇与标准剂量的雷尼替丁比较,前者预防胃溃疡方面明显优于后者( RR 0112 ,95 % CI :0103～0151) 。奥美拉唑与米索前列醇比较,前者在预防十二指肠球部溃疡方面优于后者( RR 0129 ,95 % CI : 0115～0156) 。质子泵抑制剂与安慰剂组相比较,能降低内镜下球溃疡危险性( RR 0119 ,95 %CI :0109～0137) 和内镜下胃溃疡危险性( RR 0140 ,95 %CI :0132～0151) 。应用制酸剂预防长期应用NSAID 者溃疡复发的安慰剂对照研究总结,显示雷尼替丁预防复发的疗效是不确定的( RRR 63 % ,95 %CI : - 2 %～86 %) ;而奥美拉唑( RRR 76 % ,95 % CI : 32 %～92 %;NNT9 ,95 % CI : 7～14) 和法莫替丁( RRR 52 % ,95 % CI : 13 %～74 %;NNT 4 ,95 %CI :3～14) 均能预防溃疡的复发。奥美拉唑与米索前列醇比较研究进一步发现,前者在减少溃疡复发上优于后者[ 相对效益增加( relative benefit increase , RBI)27 % ,95 %CI :9 %～48 %;NNT 8 ,95 %CI :5～21 ] ;同样,奥美拉唑在预防溃疡复发上也优于雷尼替丁(RBI 22 % ,95 %CI :6 %～40 %;NNT 8 ,95 %CI :5～26) 。
3. 从经济学角度选择适合病人的治疗:MUCOSA 临床试验结果进一步行成本效果分析[9 ] ,研究者根据患者发生消化道不良事件的危险度不同,分为基线危险组、中等危险组和高危险组。高危险组定义为年龄大于75 岁且以往有消化道溃疡者,该组发生胃肠道出血的机率, 百拇医药