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中国医学论坛报
循证决策之一：长期家庭氧疗
病例：1例70岁的妇女患慢性阻塞性肺疾病(COPD)并不断加重20年。病人的静息动脉血气分析显示动脉血氧饱和度(SaO2)为91%。病人询问长期氧疗是否有益？
对该病人的循证治疗主要分为四步。
步骤一、提出问题。有中度低氧血症(即SaO2为90%～97%)的COPD病人是否应该在家中持续接受氧疗？
步骤二、寻找证据。带着问题，医师在Cochrane Library的Cochrane系统回顾数据库找到一项有关家庭氧疗的评价研究。主要情况介绍如下：
家庭氧疗已经成为低氧血症COPD病人的重要治疗方式之一。为了确定家庭氧疗对COPD病人生存率和生活质量的影响，研究者进行了该评价分析。
研究者利用Cochrane Airways Group COPD登记和检索词“家庭氧疗”检索了随机对照临床试验(RCTs)。选择标准为：纳入患有低氧血症和COPD的病人，对长期家庭氧疗与对照治疗进行比较的RCTs。由2名研究人员独立审查和整理资料。
共检索到5项RCTs。有2项临床试验，在夜间低SaO2的轻中度COPD病人中研究了夜间氧疗的效果，这2项研究的资料进行了汇总。另3项临床试验，在研究设计和病人选择标准方面存在差异，因此未进行汇总。1项研究对持续氧疗与夜间氧疗进行比较，结果表明，24个月后，持续氧疗者死亡率出现显著改善(Peto比值比为0.45，95%可信区间为0.25～0.81)。1项研究对家庭氧疗与没有氧疗进行比较，结果表明，接受氧疗病人的5年死亡率出现显著改善(Peto比值比为0.42，95%CI为0.18～0.98)。2项研究在夜间低SaO2的COPD病人中对夜间氧疗与没有氧疗进行比较，结果表明，在接受治疗与没有治疗的病人之间，死亡率没有差异。1项研究在中度低氧血症的病人中对长期氧疗与没有氧疗进行了比较，在随访了3年后，未观察到对生存率的影响。在2003年进行了一次检索，未发现其他新研究可被纳入这项评价分析中。
评价者结论：
在部分严重低氧血症(即PaO2<8 kPa/60 mmHg)的病人中，长期氧疗可提高生存率，但在中度低氧血症或只有夜间动脉氧饱和度低的病人中，长期氧疗似乎不能提高生存率。
步骤三、评价证据。美国纽约州立大学北部医科大学的Baikey博士对上述回顾性研究进行了评论，内容如下。
严重低氧血症的COPD病人有持续氧疗指征。老年医疗保险中心和医疗补助服务(CMS)，即从前的保健财务管理局(HCFA)，提供了氧疗的指南，并制定了几乎所有成人接受氧疗的标准。根据这些标准，在静息条件下呼吸室内空气时，动脉血氧分压(PaO2)在55 mmHg以下或SaO2低于88%的病人都应接受氧疗。大多数保险公司，包括老年医疗保险，允许提供家庭氧疗的最长时间达99个月(或根据老年医疗保险，可以“终生”治疗)。CMS允许SaO2低于89%并且有合并症(即肺心病、充血性心力衰竭、血细胞压积高于56 mg/dk)的病人可以接受氧疗。
氧疗方式有3种，包括制氧机、压缩空气和液态氧。CMS采用了一种“折中”的方式，即无论采用哪种氧疗方式，都予提供固定的赔偿额。中度低氧血症病人的生存率没有提高，这项回顾性研究的结果支持这些氧疗指南。
根据这项回顾性研究的结果，医师应该保持警觉，确保给COPD的病人进行长期氧疗。这项研究中的一项临床试验确定，在PaO2<58 mmHg的病人中，长期持续氧疗与夜间氧疗相比，前者显著降低24个月死亡率。另一项临床试验显示，在PaO2为40～60 mmHg的病人中，接受长期氧疗与接受安慰剂相比，前者可显著提高5年生存率。
还应该采用其他一些已被证明对治疗COPD病人有效的干预措施，这些措施包括：根据病情的发展阶段，选用长效β1受体激动剂、吸入性皮质类固醇、肺康复和抗胆碱能药物(如异丙托胺)。移植手术可能对一些病人很有效。国立心肺血液研究所/世界卫生组织慢性阻塞性肺疾病全球创议工作组的综合性指南和最近2项系统评价有这些治疗的建议。
步骤四、应用证据。在严重低氧血症(即氧饱和度低于90%或PaO2低于8 kPa/60 mmHg)的COPD病人中，而不是中度低氧血症或夜间氧饱和度低下的COPD病人中，增加家中长期持续氧疗可以提高生存率。(Am Fam Physician 2004， 70∶ 869)
荷兰格罗尼至大学医院的Kerstijens等对COPD的其他维持治疗进行了评价分析。
循证决策之二：黏液溶解剂的维持治疗
2项系统评价研究发现，在慢性支气管炎的病人中，与安慰剂相比，黏液溶解剂连续治疗3-24个月可能减少急性加重的发作次数和发作持续时间。但是，尚不清楚在慢性阻塞性肺疾病的病人中，这种治疗是否也有这样的效果。
黏液溶解剂连续治疗的益处：
长期治疗：研究者检出2项系统回顾分析。但是，在这些研究中，并不是所有被纳入的病人都是COPD病人(参见评价)。第一项系统评价研究分析(检索日期为1999年，有23项双盲RCTs，其中3项RCTs的病人为COPD病人，20项RCTs的病人为有慢性支气管炎诊断但没有更明确定义的病人，病例数>6000例)发现，与安慰剂相比，黏液溶解剂连续治疗3～6个月显著减少急性加重的平均发作次数(急性加重的WMD为-0.066次/月，95%CI为-0.077～-0.054次/月)和失能天数(失能天数的WMD为-0.56天/月，95%CI为-0.77～-0.35天/月)。第二项系统评价研究(检索日期为1995年，共9项RCTs，其中7项被纳入第一项回顾分析中)对N-乙酰半胱氨酸与安慰剂连续治疗3～24个月进行了比较。研究发现，与安慰剂相比，N-乙酰半胱氨酸可减少急性发作次数(总加权效应大小为1.37，95%CI为1.25～1.50)。
黏液溶解剂连续治疗的害处：
第一项系统评价研究发现，在黏液溶解剂与安慰剂之间，不良事件的总次数没有显著差异。N-乙酰半胱氨酸的不良反应主要为轻度胃肠道反应。
评价者结论：
系统评价研究的结果应该审慎应用。该系统评价研究未明确在被纳入评价分析的病人中，有多少为COPD病人。在2项评价研究中，各RCTs之间存在明显的不均匀性，因此，不能对症状评分进行汇总。N-乙酰半胱氨酸的作用通常不能归结于其黏液溶解特性，而应归结于其抗氧化特性。欧洲的一项大规模多中心研究正对N-乙酰半胱氨酸延缓肺功能减退的作用进行检验。(Ckin Evid Concise 2004 11∶ 377)
循证决策之三： α1抗胰蛋白酶的维持治疗
没有找到任何α1抗胰蛋白酶短期治疗的RCTs。1项RCT发现，在α1抗胰蛋白酶缺乏和中度肺气肿的病人中，有关1年后的一秒钟用力呼气容积(FEV1)的下降程度，α1抗胰蛋白酶治疗与安慰剂治疗相比没有显著差异。
α1抗胰蛋白酶维持治疗的益处：
没有检索到系统评价性研究。
短期治疗：没有检索到任何RCTs。
长期治疗：检索到1项对滴注α1抗胰蛋白酶(250 mg/kg)与滴注安慰剂(白蛋白)每月1次连续3年以上进行比较的RCT(56例α1抗胰蛋白酶缺乏和中度肺气肿的病人，其FEV1为预计值的30%～80%)。在1年后，FEV1的下降情况没有显著差异(α1抗胰蛋白酶治疗者的FEV1下降79 mk，安慰剂治疗者的FEV1下降59 mk，未报告CI，P＝0.25)。
α1抗胰蛋白酶维持治疗的害处：
RCT报告，在接受α1抗胰蛋白酶或安慰剂治疗的病人中，没有发生不良事件。
评价者结论：
未找到任何根据α1抗胰蛋白酶疗效观察性研究得出的明确证据。例如，1项定群研究(1048例，为α1抗胰蛋白酶缺乏纯合子或α1抗胰蛋白酶浓度≤11 μmok/L者，其平均FEV1为预计值的49%±30%)对每周1次滴注α1抗胰蛋白酶60 mg/kg连续3.5～7年与安慰剂进行比较。该研究发现，在平均5年后，α1抗胰蛋白酶治疗显著降低死亡率(死亡RR为0.64，95%CI为0.43～0.94)。两治疗组之间的FEV1下降程度没有显著差异，但在一组平均FEV1为预计值35%～49%的病人中，α1抗胰蛋白酶可显著减慢FEV1的下降速度(FEV1的平均差异为0.08 L/年，95%CI为0.003～0.500 L/年，P＝0.03)。第2项定群研究(295例，为FEV1小于预计值65%的α1抗胰蛋白酶缺乏纯合子)对198例接受每周1次滴注α1抗胰蛋白酶60 mg/kg治疗的病人(未报告疗程)与97例从未接受α1抗胰蛋白酶治疗的病人进行比较。研究发现，α1抗胰蛋白酶显著减慢FEV1的下降速度(在α1抗胰蛋白酶治疗者中，为0.05 L/年；在无α 抗胰蛋白酶治疗者中，为0.08 L/年，未报告CI，P＝0.02)。(Ckin Evid Concise 2004 11∶ 378)
循证决策之四： 预防性使用抗生素
一项系统评价研究发现，有限的证据显示，在预防性使用抗生素时，急性加重的发生率和失能天数轻微下降。这些益处可能无法与抗生素的害处相抵，尤其是有关抗生素耐药性的产生。所有检索到的RCTs都是30年前进行的研究，结果并不能适用于当前的临床实践。
预防性使用抗生素的益处
短期治疗：没有检索到系统评价研究或RCTs。
长期治疗：检索到一项有关COPD或慢性支气管炎病人预防性使用抗生素(四环素、青霉素、甲氧苄啶、磺胺二甲嘧啶和磺胺苯吡唑)的系统评价研究(未报告检索日期，9项RCTs，1055例病人)。所有临床试验都是在1970年前进行的试验。RCTs持续时间范围从3个月至5年。该研究发现，与安慰剂相比，抗生素可降低研究期间所有急性加重的发生危险(RR为0.91，95% CI为0.84～0.99)。该研究还发现，预防性使用抗生素可以略微减少每人-年的急性加重次数，但这种减少没有统计学意义(WMD：-0.15，95%CI为 -0.34～+0.04)。另外，还发现，抗生素显著减少每人-年的失能天数(WMD为-0.95，95%CI为-1.89～-0.01，减少22%)。
预防性使用抗生素的害处：
总体上，大多数临床试验都没有很好报告可能发生的不良反应。尽管如此，该研究分析还是发现，与安慰剂相比，抗生素轻微增加不良反应(有关不良反应发生次数，接受治疗每人-年的WMD为0.01，95%CI为0.00～0.02)。
评价者结论：
这项评价研究分析的结果应审慎解释。根据初始研究的报告，不能明确有多少研究对象是COPD病人(而不是没有阻塞的慢性支气管炎病人)。另外，评价研究性分析中的资料都是30年前的资料，因此，病原菌和药敏方式可能已经发生了变化，并且已经有了更多使用的抗生素。大多数人认为，在日常治疗中不应考虑预防性使用抗生素，原因是担心发生对抗生素的耐药性和可能发生不良反应。(Ckin Evid Concise 2004 11∶379)
病例：1例70岁的妇女患慢性阻塞性肺疾病(COPD)并不断加重20年。病人的静息动脉血气分析显示动脉血氧饱和度(SaO2)为91%。病人询问长期氧疗是否有益？
对该病人的循证治疗主要分为四步。
步骤一、提出问题。有中度低氧血症(即SaO2为90%～97%)的COPD病人是否应该在家中持续接受氧疗？
步骤二、寻找证据。带着问题，医师在Cochrane Library的Cochrane系统回顾数据库找到一项有关家庭氧疗的评价研究。主要情况介绍如下：
家庭氧疗已经成为低氧血症COPD病人的重要治疗方式之一。为了确定家庭氧疗对COPD病人生存率和生活质量的影响，研究者进行了该评价分析。
研究者利用Cochrane Airways Group COPD登记和检索词“家庭氧疗”检索了随机对照临床试验(RCTs)。选择标准为：纳入患有低氧血症和COPD的病人，对长期家庭氧疗与对照治疗进行比较的RCTs。由2名研究人员独立审查和整理资料。
共检索到5项RCTs。有2项临床试验，在夜间低SaO2的轻中度COPD病人中研究了夜间氧疗的效果，这2项研究的资料进行了汇总。另3项临床试验，在研究设计和病人选择标准方面存在差异，因此未进行汇总。1项研究对持续氧疗与夜间氧疗进行比较，结果表明，24个月后，持续氧疗者死亡率出现显著改善(Peto比值比为0.45，95%可信区间为0.25～0.81)。1项研究对家庭氧疗与没有氧疗进行比较，结果表明，接受氧疗病人的5年死亡率出现显著改善(Peto比值比为0.42，95%CI为0.18～0.98)。2项研究在夜间低SaO2的COPD病人中对夜间氧疗与没有氧疗进行比较，结果表明，在接受治疗与没有治疗的病人之间，死亡率没有差异。1项研究在中度低氧血症的病人中对长期氧疗与没有氧疗进行了比较，在随访了3年后，未观察到对生存率的影响。在2003年进行了一次检索，未发现其他新研究可被纳入这项评价分析中。
评价者结论：
在部分严重低氧血症(即PaO2<8 kPa/60 mmHg)的病人中，长期氧疗可提高生存率，但在中度低氧血症或只有夜间动脉氧饱和度低的病人中，长期氧疗似乎不能提高生存率。
步骤三、评价证据。美国纽约州立大学北部医科大学的Baikey博士对上述回顾性研究进行了评论，内容如下。
严重低氧血症的COPD病人有持续氧疗指征。老年医疗保险中心和医疗补助服务(CMS)，即从前的保健财务管理局(HCFA)，提供了氧疗的指南，并制定了几乎所有成人接受氧疗的标准。根据这些标准，在静息条件下呼吸室内空气时，动脉血氧分压(PaO2)在55 mmHg以下或SaO2低于88%的病人都应接受氧疗。大多数保险公司，包括老年医疗保险，允许提供家庭氧疗的最长时间达99个月(或根据老年医疗保险，可以“终生”治疗)。CMS允许SaO2低于89%并且有合并症(即肺心病、充血性心力衰竭、血细胞压积高于56 mg/dk)的病人可以接受氧疗。
氧疗方式有3种，包括制氧机、压缩空气和液态氧。CMS采用了一种“折中”的方式，即无论采用哪种氧疗方式，都予提供固定的赔偿额。中度低氧血症病人的生存率没有提高，这项回顾性研究的结果支持这些氧疗指南。
根据这项回顾性研究的结果，医师应该保持警觉，确保给COPD的病人进行长期氧疗。这项研究中的一项临床试验确定，在PaO2<58 mmHg的病人中，长期持续氧疗与夜间氧疗相比，前者显著降低24个月死亡率。另一项临床试验显示，在PaO2为40～60 mmHg的病人中，接受长期氧疗与接受安慰剂相比，前者可显著提高5年生存率。
还应该采用其他一些已被证明对治疗COPD病人有效的干预措施，这些措施包括：根据病情的发展阶段，选用长效β1受体激动剂、吸入性皮质类固醇、肺康复和抗胆碱能药物(如异丙托胺)。移植手术可能对一些病人很有效。国立心肺血液研究所/世界卫生组织慢性阻塞性肺疾病全球创议工作组的综合性指南和最近2项系统评价有这些治疗的建议。
步骤四、应用证据。在严重低氧血症(即氧饱和度低于90%或PaO2低于8 kPa/60 mmHg)的COPD病人中，而不是中度低氧血症或夜间氧饱和度低下的COPD病人中，增加家中长期持续氧疗可以提高生存率。(Am Fam Physician 2004， 70∶ 869)
荷兰格罗尼至大学医院的Kerstijens等对COPD的其他维持治疗进行了评价分析。
循证决策之二：黏液溶解剂的维持治疗
2项系统评价研究发现，在慢性支气管炎的病人中，与安慰剂相比，黏液溶解剂连续治疗3-24个月可能减少急性加重的发作次数和发作持续时间。但是，尚不清楚在慢性阻塞性肺疾病的病人中，这种治疗是否也有这样的效果。
黏液溶解剂连续治疗的益处：
长期治疗：研究者检出2项系统回顾分析。但是，在这些研究中，并不是所有被纳入的病人都是COPD病人(参见评价)。第一项系统评价研究分析(检索日期为1999年，有23项双盲RCTs，其中3项RCTs的病人为COPD病人，20项RCTs的病人为有慢性支气管炎诊断但没有更明确定义的病人，病例数>6000例)发现，与安慰剂相比，黏液溶解剂连续治疗3～6个月显著减少急性加重的平均发作次数(急性加重的WMD为-0.066次/月，95%CI为-0.077～-0.054次/月)和失能天数(失能天数的WMD为-0.56天/月，95%CI为-0.77～-0.35天/月)。第二项系统评价研究(检索日期为1995年，共9项RCTs，其中7项被纳入第一项回顾分析中)对N-乙酰半胱氨酸与安慰剂连续治疗3～24个月进行了比较。研究发现，与安慰剂相比，N-乙酰半胱氨酸可减少急性发作次数(总加权效应大小为1.37，95%CI为1.25～1.50)。
黏液溶解剂连续治疗的害处：
第一项系统评价研究发现，在黏液溶解剂与安慰剂之间，不良事件的总次数没有显著差异。N-乙酰半胱氨酸的不良反应主要为轻度胃肠道反应。
评价者结论：
系统评价研究的结果应该审慎应用。该系统评价研究未明确在被纳入评价分析的病人中，有多少为COPD病人。在2项评价研究中，各RCTs之间存在明显的不均匀性，因此，不能对症状评分进行汇总。N-乙酰半胱氨酸的作用通常不能归结于其黏液溶解特性，而应归结于其抗氧化特性。欧洲的一项大规模多中心研究正对N-乙酰半胱氨酸延缓肺功能减退的作用进行检验。(Ckin Evid Concise 2004 11∶ 377)
循证决策之三： α1抗胰蛋白酶的维持治疗
没有找到任何α1抗胰蛋白酶短期治疗的RCTs。1项RCT发现，在α1抗胰蛋白酶缺乏和中度肺气肿的病人中，有关1年后的一秒钟用力呼气容积(FEV1)的下降程度，α1抗胰蛋白酶治疗与安慰剂治疗相比没有显著差异。
α1抗胰蛋白酶维持治疗的益处：
没有检索到系统评价性研究。
短期治疗：没有检索到任何RCTs。
长期治疗：检索到1项对滴注α1抗胰蛋白酶(250 mg/kg)与滴注安慰剂(白蛋白)每月1次连续3年以上进行比较的RCT(56例α1抗胰蛋白酶缺乏和中度肺气肿的病人，其FEV1为预计值的30%～80%)。在1年后，FEV1的下降情况没有显著差异(α1抗胰蛋白酶治疗者的FEV1下降79 mk，安慰剂治疗者的FEV1下降59 mk，未报告CI，P＝0.25)。
α1抗胰蛋白酶维持治疗的害处：
RCT报告，在接受α1抗胰蛋白酶或安慰剂治疗的病人中，没有发生不良事件。
评价者结论：
未找到任何根据α1抗胰蛋白酶疗效观察性研究得出的明确证据。例如，1项定群研究(1048例，为α1抗胰蛋白酶缺乏纯合子或α1抗胰蛋白酶浓度≤11 μmok/L者，其平均FEV1为预计值的49%±30%)对每周1次滴注α1抗胰蛋白酶60 mg/kg连续3.5～7年与安慰剂进行比较。该研究发现，在平均5年后，α1抗胰蛋白酶治疗显著降低死亡率(死亡RR为0.64，95%CI为0.43～0.94)。两治疗组之间的FEV1下降程度没有显著差异，但在一组平均FEV1为预计值35%～49%的病人中，α1抗胰蛋白酶可显著减慢FEV1的下降速度(FEV1的平均差异为0.08 L/年，95%CI为0.003～0.500 L/年，P＝0.03)。第2项定群研究(295例，为FEV1小于预计值65%的α1抗胰蛋白酶缺乏纯合子)对198例接受每周1次滴注α1抗胰蛋白酶60 mg/kg治疗的病人(未报告疗程)与97例从未接受α1抗胰蛋白酶治疗的病人进行比较。研究发现，α1抗胰蛋白酶显著减慢FEV1的下降速度(在α1抗胰蛋白酶治疗者中，为0.05 L/年；在无α 抗胰蛋白酶治疗者中，为0.08 L/年，未报告CI，P＝0.02)。(Ckin Evid Concise 2004 11∶ 378)
循证决策之四： 预防性使用抗生素
一项系统评价研究发现，有限的证据显示，在预防性使用抗生素时，急性加重的发生率和失能天数轻微下降。这些益处可能无法与抗生素的害处相抵，尤其是有关抗生素耐药性的产生。所有检索到的RCTs都是30年前进行的研究，结果并不能适用于当前的临床实践。
预防性使用抗生素的益处
短期治疗：没有检索到系统评价研究或RCTs。
长期治疗：检索到一项有关COPD或慢性支气管炎病人预防性使用抗生素(四环素、青霉素、甲氧苄啶、磺胺二甲嘧啶和磺胺苯吡唑)的系统评价研究(未报告检索日期，9项RCTs，1055例病人)。所有临床试验都是在1970年前进行的试验。RCTs持续时间范围从3个月至5年。该研究发现，与安慰剂相比，抗生素可降低研究期间所有急性加重的发生危险(RR为0.91，95% CI为0.84～0.99)。该研究还发现，预防性使用抗生素可以略微减少每人-年的急性加重次数，但这种减少没有统计学意义(WMD：-0.15，95%CI为 -0.34～+0.04)。另外，还发现，抗生素显著减少每人-年的失能天数(WMD为-0.95，95%CI为-1.89～-0.01，减少22%)。
预防性使用抗生素的害处：
总体上，大多数临床试验都没有很好报告可能发生的不良反应。尽管如此，该研究分析还是发现，与安慰剂相比，抗生素轻微增加不良反应(有关不良反应发生次数，接受治疗每人-年的WMD为0.01，95%CI为0.00～0.02)。
评价者结论：
这项评价研究分析的结果应审慎解释。根据初始研究的报告，不能明确有多少研究对象是COPD病人(而不是没有阻塞的慢性支气管炎病人)。另外，评价研究性分析中的资料都是30年前的资料，因此，病原菌和药敏方式可能已经发生了变化，并且已经有了更多使用的抗生素。大多数人认为，在日常治疗中不应考虑预防性使用抗生素，原因是担心发生对抗生素的耐药性和可能发生不良反应。(Ckin Evid Concise 2004 11∶379)
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