糖尿病下肢溃疡的治疗
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《中华医学杂志》
一、临床情景
患者为老年女性,住院号407559。有糖尿病史20 年,本次因为血糖水平控制不佳伴有严重的右下肢溃疡而入院。患者的右下肢溃疡起源于2 个月前一次取暖时的皮肤烫伤,以后伤口一直不能愈合,并有加深、加大的趋势。入院时体检:血压120/ 60 mm Hg ,体态肥胖,心肺( - ) ,右下肢红肿,右足背可见3 cm ×4 cm 溃疡,有白色分泌物。足背动脉搏动弱。实验室检查:空腹血糖为1316 mmol/ L ,餐后2 h 血糖为1717 mmol/ L ,糖化血红蛋白为910 %。血管彩色多普勒超声显示左颈总动脉有斑块,右胫后动脉闭塞。采取综合措施对糖尿病足部溃疡进行预防和治疗是治疗的关键,常用的治疗措施包括在足够营养支持的同时,进行严格的血糖、血压控制,足部减压,局部清创以及应用敏感的抗生素治疗。然而,在采取了这些常见的综合措施后,患者的溃疡并没有明显的好转趋势。是否还可以采取其他的治疗方法呢? 我们决定利用循证医学的方法对相关文献进行检索,希望能有更有效的方法来治愈该糖尿病患者的下肢溃疡。
二、文献检索
如果将上述病例转化为一个临床问题,即:除了综合性的治疗措施外,是否有有效的干预措施,如高压氧、生长因子等方法,可以改善糖尿病足部溃疡的预后,提高其溃疡愈合率?
针对上述临床问题,我们在Medline、Cochrane 中心、OVID等大型可靠的医学文献库中寻找了相关的文献。所用的关键词有: diabetic foot , hyperbaric oxygen ,growth factor 等。对于系统综述以及随机对照的临床研究( randomized controlledtrial , RCT) 给予特别关注,因为这些类型的文献往往能提供具有较高质量和参考价值的证据。
三、证据
1.是否应该采用高压氧的治疗方法? 有关高压氧的治疗仅有数项小型的RCT。这些小型的RCT 比较了高压氧治疗和一般治疗对那些糖尿病感染性足部溃疡的疗效[123 ] 。
一项RCT[1 ]有70 例患严重感染性足部溃疡的糖尿病患者参加,患者足部均有坏疽或脓肿,或者有较大的溃疡,已至少30 d 不能愈合。一组接受一般治疗,包括良好的血糖控制、积极地清创、广谱抗生素的应用。另一组则在一般治疗的基础上,每天接受90 min 212～215 大气压的高压氧治疗。在治疗10 周以后,高压氧治疗组的大部截肢率较低[ 治疗组816 % vs 对照组33 %;相对危险度减少(RRR) 0174 ;绝对危险度减少(ARR) 0175 ;需要治疗的人数(NNT) 为4 ] 。
另一项RCT[2 ]仅有30 例患者参加,均为患有慢性感染性足部溃疡的患者。一组为一般治疗组,另一组在一般治疗的基础上加上2 周内4 次高压氧的治疗。结果发现,高压氧治疗组大部截肢的危险性较低(ARR 33 % ,但其95 %的可信区间在- 116 %到+ 68 %之间,包含了0。无统计学上的显著意义,有其一定的不确定性) 。
其它的小型RCT 也都有样本量小、治疗的疗效显示出有益的倾向但不够明显的结果。2003 年Wang 等[4 ] 发表了一篇系统综述,对一些小型RCT 以及一些非随机研究和病例系列研究进行了系统综述。发现这些研究虽然提示高压氧治疗可能对糖尿病溃疡的长期治疗有益处,可以提高其愈合率,减少愈合时间和截肢率。但是,这些研究存在入选标准不够统一、样本量小、没有对照组或对照组的选择不当等问题。这些研究总的质量较差。
高压氧治疗的害处:在这些研究中有些患者出现了压力损伤性中耳炎的症状,但均不严重,不需要中断治疗。但也有一些患者出现了严重的副反应,如张力性气胸、癫痫等,治疗中部分患者的死亡考虑可能与这些副反应相关。
鉴于上述循证的结果,可以得出这样的结论:高压氧治疗对于糖尿病溃疡的治疗可能有一定的作用,但需要更高质量的临床随机对照研究来对其短期和长期疗效作进一步的证实。而且,在采用该治疗方法时应充分注意副反应对患者可能造成的伤害。
2.局部生长因子的应用:我们找到了数项不同生长因子的小型RCT。这些研究在足部溃疡的糖尿病病人中比较了局部生长因子和安慰剂的疗效[529 ] 。
一项50 个患者参加的RCT[5 ] 发现,新生培养的纤维母细胞,每周1 次共8 周治疗,治愈率达50 % ,而安慰剂组仅8 %(未治愈的RRR 0146 ;ARR 0142 ;NNT 2) 。
第二项RCT[6 ]中有65 名患者,以精氨酸2亮氨酸2门冬氨酸(RGD) 基质每周2 次治疗10 周后,治愈率为35 % ,而安慰剂组仅8 %(未治愈的RRR 0129 ;ARR 0127 ;NNT 4) 。
第三项RCT[7 ]在118 例中进行,是这些RCT中样本量较大的研究。以血小板来源的生长因子每天1 次治疗20 周后,治愈率为48 % ,安慰剂组则为25 %(未治愈的RRR 0131 ;ARR 0123 ;NNT 4) 。
Wieman 等[8 ]在1998 年做了一项有379 例患者参加的至今为止样本量最大的RCT,该项研究比较了血小板来源的生长因子与安慰剂治疗的结果,发现生长因子治疗溃疡的愈合率增加(ARR 0135 ; NNT 2186) 。
De Lalla 等[9 ]在一项仅40 例参加的RCT中,比较了白细胞集落刺激因子和一般治疗,仅显示出轻度的治疗优势, P= 01038。
其它的有些RCT 规模非常小,有的仅比较了十余例病例,结果也不十分令人满意。在这些研究中均没有发现治疗组的不良反应发生率高于安慰剂组。
总的说来,这些局部生长因子的应用似乎对患者有一定的效果,而且没有明显的副反应。然而,这些临床研究比较的是不同的生长因子,同样存在样本量小等缺点,而且没有长期应用的研究。某些生长因子的价格比较贵,可能会限制其广泛使用。我们还需要更大规模的、高质量的RCT 来进一步证实其疗效。现在我们只能说,局部生长因子的应用可能可以改善足部溃疡的预后,对患者较少产生副反应。
四、应用
在这些循证的基础上,我们发现高压氧和局部生长因子的治疗对于糖尿病足部溃疡的预后有改善的可能,但都需要进一步的证据来推广到临床广泛应用。考虑到高压氧可能产生较严重的副反应,加上我们并不具备完善的针对糖尿病足的高压氧治疗条件,我们没有对该患者采取高压氧治疗。而局部生长因子对患者没有严重的副反应,患者的经济条件也能承受该药物。我们在综合治疗的基础上应用了表皮生长因子。约6 周后,患者的下肢溃疡基本愈合。
我们将总结更多的临床个案,在有条件的情况下,做一些质量较高的RCT,为糖尿病下肢溃疡的治疗提供进一步的证据。
参考文献
1 Faglia E , Favales F , Aldeghi A , et al . Adjunctive systemic hyperbaricoxygen therapy in treatment of severe prevalently ischemia diabetic footulcer. Diabetes Care , 1996 ,19 :133821343.
2 Doctor N , Pandya S , Supe A. Hyperbaric oxygen therapy in diabeticfoot . J Postgrad Med , 1992 ,38 :1122114.
3 Baroni G, Porro T , Faglia E , et al . Hyperbaric oxygen in diabeticgangrene treatment . Diabetes care , 1987 ,10 :81286.
4 Wang C , Schwaitzberg S , Berliner E , et al . Hyperbaric oxygen fortreating wounds : a systemic review of the literature. Arch Surg , 2003 ,138 :2722279.
5 Gentzkow GD , Lwasaki SD , Hershon K, et al . Use of dermagraft , acultured human dermis , to treat diabetic foot ulcers. Diabetes Care ,1996 ,19 :3502354.
6 Steed DL , Ricotta JJ , Prendergast JJ , et al . Promotion and acceleration of diabetic ulcer healing by RGD peptide matrix. Diabetes Care , 1995 ,18 :39246.
7 Steed DL , and the Diabetic Ulcer Study Group. Clinical evaluation of recombinant human platelet2derived growth factor for the treatment of lower extremity diabetic ulcers. J Vasc Surg , 1995 ,21 :71281.
8 Wieman TJ , Smiell JM, Su Y. Efficacy and safety of a topical gelformulation of recombinant human platelet2derived growth factor2BB inpatients with chronic neuropathic diabetic ulcers. Diabetes Care , 1998 ,21 :8222827.
9 De Lalla F , Pellizzer G, Strazzabosco M, et al . Randomized prospective controlled trial of recombinant granulocyte colony2stimulating factor as adjunctive therapy for limb2threatening diabetic foot infection.Antimicrob Agents Chemother , 2001 ,45 :109421098., http://www.100md.com
患者为老年女性,住院号407559。有糖尿病史20 年,本次因为血糖水平控制不佳伴有严重的右下肢溃疡而入院。患者的右下肢溃疡起源于2 个月前一次取暖时的皮肤烫伤,以后伤口一直不能愈合,并有加深、加大的趋势。入院时体检:血压120/ 60 mm Hg ,体态肥胖,心肺( - ) ,右下肢红肿,右足背可见3 cm ×4 cm 溃疡,有白色分泌物。足背动脉搏动弱。实验室检查:空腹血糖为1316 mmol/ L ,餐后2 h 血糖为1717 mmol/ L ,糖化血红蛋白为910 %。血管彩色多普勒超声显示左颈总动脉有斑块,右胫后动脉闭塞。采取综合措施对糖尿病足部溃疡进行预防和治疗是治疗的关键,常用的治疗措施包括在足够营养支持的同时,进行严格的血糖、血压控制,足部减压,局部清创以及应用敏感的抗生素治疗。然而,在采取了这些常见的综合措施后,患者的溃疡并没有明显的好转趋势。是否还可以采取其他的治疗方法呢? 我们决定利用循证医学的方法对相关文献进行检索,希望能有更有效的方法来治愈该糖尿病患者的下肢溃疡。
二、文献检索
如果将上述病例转化为一个临床问题,即:除了综合性的治疗措施外,是否有有效的干预措施,如高压氧、生长因子等方法,可以改善糖尿病足部溃疡的预后,提高其溃疡愈合率?
针对上述临床问题,我们在Medline、Cochrane 中心、OVID等大型可靠的医学文献库中寻找了相关的文献。所用的关键词有: diabetic foot , hyperbaric oxygen ,growth factor 等。对于系统综述以及随机对照的临床研究( randomized controlledtrial , RCT) 给予特别关注,因为这些类型的文献往往能提供具有较高质量和参考价值的证据。
三、证据
1.是否应该采用高压氧的治疗方法? 有关高压氧的治疗仅有数项小型的RCT。这些小型的RCT 比较了高压氧治疗和一般治疗对那些糖尿病感染性足部溃疡的疗效[123 ] 。
一项RCT[1 ]有70 例患严重感染性足部溃疡的糖尿病患者参加,患者足部均有坏疽或脓肿,或者有较大的溃疡,已至少30 d 不能愈合。一组接受一般治疗,包括良好的血糖控制、积极地清创、广谱抗生素的应用。另一组则在一般治疗的基础上,每天接受90 min 212～215 大气压的高压氧治疗。在治疗10 周以后,高压氧治疗组的大部截肢率较低[ 治疗组816 % vs 对照组33 %;相对危险度减少(RRR) 0174 ;绝对危险度减少(ARR) 0175 ;需要治疗的人数(NNT) 为4 ] 。
另一项RCT[2 ]仅有30 例患者参加,均为患有慢性感染性足部溃疡的患者。一组为一般治疗组,另一组在一般治疗的基础上加上2 周内4 次高压氧的治疗。结果发现,高压氧治疗组大部截肢的危险性较低(ARR 33 % ,但其95 %的可信区间在- 116 %到+ 68 %之间,包含了0。无统计学上的显著意义,有其一定的不确定性) 。
其它的小型RCT 也都有样本量小、治疗的疗效显示出有益的倾向但不够明显的结果。2003 年Wang 等[4 ] 发表了一篇系统综述,对一些小型RCT 以及一些非随机研究和病例系列研究进行了系统综述。发现这些研究虽然提示高压氧治疗可能对糖尿病溃疡的长期治疗有益处,可以提高其愈合率,减少愈合时间和截肢率。但是,这些研究存在入选标准不够统一、样本量小、没有对照组或对照组的选择不当等问题。这些研究总的质量较差。
高压氧治疗的害处:在这些研究中有些患者出现了压力损伤性中耳炎的症状,但均不严重,不需要中断治疗。但也有一些患者出现了严重的副反应,如张力性气胸、癫痫等,治疗中部分患者的死亡考虑可能与这些副反应相关。
鉴于上述循证的结果,可以得出这样的结论:高压氧治疗对于糖尿病溃疡的治疗可能有一定的作用,但需要更高质量的临床随机对照研究来对其短期和长期疗效作进一步的证实。而且,在采用该治疗方法时应充分注意副反应对患者可能造成的伤害。
2.局部生长因子的应用:我们找到了数项不同生长因子的小型RCT。这些研究在足部溃疡的糖尿病病人中比较了局部生长因子和安慰剂的疗效[529 ] 。
一项50 个患者参加的RCT[5 ] 发现,新生培养的纤维母细胞,每周1 次共8 周治疗,治愈率达50 % ,而安慰剂组仅8 %(未治愈的RRR 0146 ;ARR 0142 ;NNT 2) 。
第二项RCT[6 ]中有65 名患者,以精氨酸2亮氨酸2门冬氨酸(RGD) 基质每周2 次治疗10 周后,治愈率为35 % ,而安慰剂组仅8 %(未治愈的RRR 0129 ;ARR 0127 ;NNT 4) 。
第三项RCT[7 ]在118 例中进行,是这些RCT中样本量较大的研究。以血小板来源的生长因子每天1 次治疗20 周后,治愈率为48 % ,安慰剂组则为25 %(未治愈的RRR 0131 ;ARR 0123 ;NNT 4) 。
Wieman 等[8 ]在1998 年做了一项有379 例患者参加的至今为止样本量最大的RCT,该项研究比较了血小板来源的生长因子与安慰剂治疗的结果,发现生长因子治疗溃疡的愈合率增加(ARR 0135 ; NNT 2186) 。
De Lalla 等[9 ]在一项仅40 例参加的RCT中,比较了白细胞集落刺激因子和一般治疗,仅显示出轻度的治疗优势, P= 01038。
其它的有些RCT 规模非常小,有的仅比较了十余例病例,结果也不十分令人满意。在这些研究中均没有发现治疗组的不良反应发生率高于安慰剂组。
总的说来,这些局部生长因子的应用似乎对患者有一定的效果,而且没有明显的副反应。然而,这些临床研究比较的是不同的生长因子,同样存在样本量小等缺点,而且没有长期应用的研究。某些生长因子的价格比较贵,可能会限制其广泛使用。我们还需要更大规模的、高质量的RCT 来进一步证实其疗效。现在我们只能说,局部生长因子的应用可能可以改善足部溃疡的预后,对患者较少产生副反应。
四、应用
在这些循证的基础上,我们发现高压氧和局部生长因子的治疗对于糖尿病足部溃疡的预后有改善的可能,但都需要进一步的证据来推广到临床广泛应用。考虑到高压氧可能产生较严重的副反应,加上我们并不具备完善的针对糖尿病足的高压氧治疗条件,我们没有对该患者采取高压氧治疗。而局部生长因子对患者没有严重的副反应,患者的经济条件也能承受该药物。我们在综合治疗的基础上应用了表皮生长因子。约6 周后,患者的下肢溃疡基本愈合。
我们将总结更多的临床个案,在有条件的情况下,做一些质量较高的RCT,为糖尿病下肢溃疡的治疗提供进一步的证据。
参考文献
1 Faglia E , Favales F , Aldeghi A , et al . Adjunctive systemic hyperbaricoxygen therapy in treatment of severe prevalently ischemia diabetic footulcer. Diabetes Care , 1996 ,19 :133821343.
2 Doctor N , Pandya S , Supe A. Hyperbaric oxygen therapy in diabeticfoot . J Postgrad Med , 1992 ,38 :1122114.
3 Baroni G, Porro T , Faglia E , et al . Hyperbaric oxygen in diabeticgangrene treatment . Diabetes care , 1987 ,10 :81286.
4 Wang C , Schwaitzberg S , Berliner E , et al . Hyperbaric oxygen fortreating wounds : a systemic review of the literature. Arch Surg , 2003 ,138 :2722279.
5 Gentzkow GD , Lwasaki SD , Hershon K, et al . Use of dermagraft , acultured human dermis , to treat diabetic foot ulcers. Diabetes Care ,1996 ,19 :3502354.
6 Steed DL , Ricotta JJ , Prendergast JJ , et al . Promotion and acceleration of diabetic ulcer healing by RGD peptide matrix. Diabetes Care , 1995 ,18 :39246.
7 Steed DL , and the Diabetic Ulcer Study Group. Clinical evaluation of recombinant human platelet2derived growth factor for the treatment of lower extremity diabetic ulcers. J Vasc Surg , 1995 ,21 :71281.
8 Wieman TJ , Smiell JM, Su Y. Efficacy and safety of a topical gelformulation of recombinant human platelet2derived growth factor2BB inpatients with chronic neuropathic diabetic ulcers. Diabetes Care , 1998 ,21 :8222827.
9 De Lalla F , Pellizzer G, Strazzabosco M, et al . Randomized prospective controlled trial of recombinant granulocyte colony2stimulating factor as adjunctive therapy for limb2threatening diabetic foot infection.Antimicrob Agents Chemother , 2001 ,45 :109421098., http://www.100md.com