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中国医学论坛报
2004年美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)基于近年有关慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊断治疗的进展，对2001年制定的COPD全球防治创议(GOLD)进行了修订。修订后COPD的定义为：COPD是一种可预防和可治疗的疾病状态，其特征为不完全可逆性气流受限。这种气流受限通常呈进展性，与有害颗粒或气体，特别是吸烟所致肺组织异常炎症反应相关。尽管COPD的主要受累器官为支气管肺，但它也给全身带来明显的不良后果。在多种可促使COPD进展、恶化的因素中，反复急性加重是最有危害性的。因此，GOLD和我国COPD防治指南均将“预防和减少急性加重”列为治疗的长远目标之一。COPD急性加重(AECOPD)的定义为：在疾病自然进程中，呼吸困难、咳嗽和/或咳痰的加重超出日常变化的基线，足以使患者寻求更多的医疗帮助。按严重程度AECOPD可分为三级，即Ⅰ级(轻度)、Ⅱ级(中度)和Ⅲ级(重度)，其划分标准参见表1。一般情况下，Ⅰ级可在家中治疗，Ⅱ级多需住院治疗，Ⅲ级可导致呼吸衰竭。
AECOPD的药物治疗主要包括支气管扩张剂、抗感染药物(有感染时)及全身应用皮质激素等。已有研究表明，AECOPD时气道炎症有类似哮喘的改变，嗜酸性粒细胞浸润显著增多，这一现象特别常见于病毒感染(如感冒)诱发AECOPD时。众所周知，皮质激素具有广泛的抑制嗜酸性粒细胞性炎症的作用，它还是强有力的小血管收缩剂，可减少渗出和水肿，减轻急性炎症和气道阻塞。多项循证医学研究表明，全身应用皮质激素可减轻AECOPD患者的症状，加快肺功能恢复，缩短住院时间并降低治疗失败率等。GOLD及我国COPD防治指南均将皮质激素定为轻、中或重度AECOPD的常规治疗。然而，全身应用皮质激素的不良反应是显而易见的。Niewoehner 等报告，AECOPD患者每日应用泼尼松龙30 mg，2周后血糖升高、糖尿病加重等不良反应即显著高于对照组。Waksh等报告，117例因AECOPD反复口服皮质激素者，其中58%并发骨质疏松，61%并发脊椎压缩性骨折。
雾化吸入皮质激素已成功用于控制哮喘急性发作，其用量小，对成人几乎无全身性不良反应。近年来，已有多项临床研究观察雾化吸入皮质激素对AECOPD的疗效，结果是令人鼓舞的，尽管改善程度各家报告不尽一致。因此，2004年修订的GOLD便增加了“考虑应用吸入皮质激素”治疗各型AECOPD的内容。
2002年Maktais等报告，用雾化吸入布地奈德混悬液(普米克?令舒?)治疗AECOPD住院患者的双盲、随机、对照试验。患者分为雾吸药组(71例，住院后用气动雾化器吸入布地奈德混悬液2 mg，每6小时1次并口服安慰剂)、口服药组(62例，口服泼尼松龙30 mg，每12小时1次并雾吸安慰剂)，以及安慰剂组(66例，雾吸并口服安慰剂)。以上药物均使用72小时。三组间其他治疗基本相同。结果显示，72小时后雾吸药组第1秒用力呼气量(FEV1)改善值较安慰剂组平均增多0.1 L0.02～0.18L，口服药组FEV1改善值较安慰剂组平均增多0.16 L(0.09～0.24 L)。三组FEV1改善≥0.15 L者各占34%、48%和18%(p<0.05)。两皮质激素组FEV1恢复速度也更快。雾吸药组及口服药组入院时用支气管扩张剂后的FEV1各占其缓解期最佳值的80%及82%，用药72小时后均增至94%，而安慰剂组仅由81%增至85%。两皮质激素组动脉血CO2分压(PaCO2)下降≥ 5 mmHg者也显著多于安慰剂组(p<0.05)。三组用药72小时后血嗜酸性粒细胞计数各为183±158/mm3、31±73/mm3和356±291/mm3。以上结果充分显示吸入皮质激素与口服疗效相似。吸入药组略逊于口服药组，可能与用药时间短有关。在不良反应方面，口服药组中7例(10%)出现高血糖，而吸入药组仅1例(2%)血糖偏高，表明雾化吸入法较全身应用皮质激素的不良反应低得多。1966年Morice等也报告，雾化吸入布地奈德混悬液(2 mg，每日2次)与口服泼尼松龙(30 mg，每日1次)相比，治疗 AECOPD，5日后两组症状及FEV1改善程度相似，但口服药组尿皮质激素代谢产物、尿钙/肌酐比值及血骨钙素较基础值显著增高，雾吸药组则无明显改变，也证实雾吸法可大大减轻皮质激素的全身反应。2003年 Mirici等报告了一组尚不需机械通气的中、重度AECOPD住院患者，随机、双盲分为雾吸药组(21例，用气动雾化器吸入布地奈德混悬液4 mg，每日2次)和静滴药组(19例，每日静滴泼尼松龙40 mg)，均连用10天。两组病情及其他治疗相似。于用药前、用药后30分钟、6小时、24小时、48小时和10天时评价肺功能峰流速(PEFR)或FEV1、占预计值的百分比(%)和血气分析。结果显示，两组治疗后PEFR及血氧均有显著改善；两组间各指标在各时间点的改善程度相似(p>0.05，表2)，PaCO2及pH值改善程度亦相似，表明雾化吸入布地奈德混悬液可明显减轻AECOPD时的气道炎症，降低气道阻力和肺过度充气，可作为皮质激素治疗的另一选择，代替或减少全身用药的剂量。
皮质激素的吸入疗法由于用量少，药物不需经血液循环而直接作用于靶器官，因此疗效好而不良反应少。AECOPD患者犹如哮喘急性发作一样，呼吸困难及气流受阻显著加重但吸气流速减低。而应用定量吸入器(MDI)或粉剂吸入器需要一定的吸气流速和屏气时间，对于AECOPD患者难以做到，故常不能吸入足够的药量而影响疗效。标准化的气动雾化器(如百瑞雾化器)能喷射出直径为3～6 μm的气溶胶微粒，吸入后可达第16级甚至更远端的细支气管，且基本不需患者的刻意配合和吸入技巧，特别适用于老年、儿童及哮喘或AECOPD患者。布地奈德混悬液是目前唯一可雾化给药的吸入型皮质激素。吸入后部分被吸收至全身，但首次即有85%～90%的药物经肝脏降解，所形成的代谢产物活性极低，因此可安全可靠使用。雾化疗法的另一优点为皮质激素可与支气管扩张剂(如β2受体激动剂和抗胆碱能药)混用，将2种或3种药置入雾化罐内同时吸入，可更快缓解患者症状。布地奈德混悬液不宜用超声雾化器雾化，因其脂溶性混悬液不易溶解于水，故而吸入量低；另外，超声雾化器产热会破坏布地奈德混悬液的分子结构。吸入皮质激素的不良反应主要为口干、咽喉不适、口腔念珠菌病和声嘶等，吸后彻底漱口可使不良反应率减至最低。
总之，循征医学(证据A)研究显示，可采用皮质激素治疗 AECOPD，但全身用药的不良反应常见。雾化吸入布地奈德混悬液是安全有效的治疗方法，其疗效与全身用药相近，可代替全身用药或降低全身用药的剂量，并显著减轻皮质激素的不良反应。多项临床研究表明，布地奈德混悬液雾化吸入疗法(每日2～4次，每次2 mg)与口服泼尼松(每日30～40 mg)疗效相当，但前者副作用明显减少。布地奈德混悬液的推荐剂量与疗程：2 mg/次，每天2～4次，共治疗7～14天，或作为静脉激素治疗的转换治疗。糖皮质激素吸入疗法在治疗AECOPD中的作用今后将会进一步得到重视。
AECOPD的药物治疗主要包括支气管扩张剂、抗感染药物(有感染时)及全身应用皮质激素等。已有研究表明，AECOPD时气道炎症有类似哮喘的改变，嗜酸性粒细胞浸润显著增多，这一现象特别常见于病毒感染(如感冒)诱发AECOPD时。众所周知，皮质激素具有广泛的抑制嗜酸性粒细胞性炎症的作用，它还是强有力的小血管收缩剂，可减少渗出和水肿，减轻急性炎症和气道阻塞。多项循证医学研究表明，全身应用皮质激素可减轻AECOPD患者的症状，加快肺功能恢复，缩短住院时间并降低治疗失败率等。GOLD及我国COPD防治指南均将皮质激素定为轻、中或重度AECOPD的常规治疗。然而，全身应用皮质激素的不良反应是显而易见的。Niewoehner 等报告，AECOPD患者每日应用泼尼松龙30 mg，2周后血糖升高、糖尿病加重等不良反应即显著高于对照组。Waksh等报告，117例因AECOPD反复口服皮质激素者，其中58%并发骨质疏松，61%并发脊椎压缩性骨折。
雾化吸入皮质激素已成功用于控制哮喘急性发作，其用量小，对成人几乎无全身性不良反应。近年来，已有多项临床研究观察雾化吸入皮质激素对AECOPD的疗效，结果是令人鼓舞的，尽管改善程度各家报告不尽一致。因此，2004年修订的GOLD便增加了“考虑应用吸入皮质激素”治疗各型AECOPD的内容。
2002年Maktais等报告，用雾化吸入布地奈德混悬液(普米克?令舒?)治疗AECOPD住院患者的双盲、随机、对照试验。患者分为雾吸药组(71例，住院后用气动雾化器吸入布地奈德混悬液2 mg，每6小时1次并口服安慰剂)、口服药组(62例，口服泼尼松龙30 mg，每12小时1次并雾吸安慰剂)，以及安慰剂组(66例，雾吸并口服安慰剂)。以上药物均使用72小时。三组间其他治疗基本相同。结果显示，72小时后雾吸药组第1秒用力呼气量(FEV1)改善值较安慰剂组平均增多0.1 L0.02～0.18L，口服药组FEV1改善值较安慰剂组平均增多0.16 L(0.09～0.24 L)。三组FEV1改善≥0.15 L者各占34%、48%和18%(p<0.05)。两皮质激素组FEV1恢复速度也更快。雾吸药组及口服药组入院时用支气管扩张剂后的FEV1各占其缓解期最佳值的80%及82%，用药72小时后均增至94%，而安慰剂组仅由81%增至85%。两皮质激素组动脉血CO2分压(PaCO2)下降≥ 5 mmHg者也显著多于安慰剂组(p<0.05)。三组用药72小时后血嗜酸性粒细胞计数各为183±158/mm3、31±73/mm3和356±291/mm3。以上结果充分显示吸入皮质激素与口服疗效相似。吸入药组略逊于口服药组，可能与用药时间短有关。在不良反应方面，口服药组中7例(10%)出现高血糖，而吸入药组仅1例(2%)血糖偏高，表明雾化吸入法较全身应用皮质激素的不良反应低得多。1966年Morice等也报告，雾化吸入布地奈德混悬液(2 mg，每日2次)与口服泼尼松龙(30 mg，每日1次)相比，治疗 AECOPD，5日后两组症状及FEV1改善程度相似，但口服药组尿皮质激素代谢产物、尿钙/肌酐比值及血骨钙素较基础值显著增高，雾吸药组则无明显改变，也证实雾吸法可大大减轻皮质激素的全身反应。2003年 Mirici等报告了一组尚不需机械通气的中、重度AECOPD住院患者，随机、双盲分为雾吸药组(21例，用气动雾化器吸入布地奈德混悬液4 mg，每日2次)和静滴药组(19例，每日静滴泼尼松龙40 mg)，均连用10天。两组病情及其他治疗相似。于用药前、用药后30分钟、6小时、24小时、48小时和10天时评价肺功能峰流速(PEFR)或FEV1、占预计值的百分比(%)和血气分析。结果显示，两组治疗后PEFR及血氧均有显著改善；两组间各指标在各时间点的改善程度相似(p>0.05，表2)，PaCO2及pH值改善程度亦相似，表明雾化吸入布地奈德混悬液可明显减轻AECOPD时的气道炎症，降低气道阻力和肺过度充气，可作为皮质激素治疗的另一选择，代替或减少全身用药的剂量。
皮质激素的吸入疗法由于用量少，药物不需经血液循环而直接作用于靶器官，因此疗效好而不良反应少。AECOPD患者犹如哮喘急性发作一样，呼吸困难及气流受阻显著加重但吸气流速减低。而应用定量吸入器(MDI)或粉剂吸入器需要一定的吸气流速和屏气时间，对于AECOPD患者难以做到，故常不能吸入足够的药量而影响疗效。标准化的气动雾化器(如百瑞雾化器)能喷射出直径为3～6 μm的气溶胶微粒，吸入后可达第16级甚至更远端的细支气管，且基本不需患者的刻意配合和吸入技巧，特别适用于老年、儿童及哮喘或AECOPD患者。布地奈德混悬液是目前唯一可雾化给药的吸入型皮质激素。吸入后部分被吸收至全身，但首次即有85%～90%的药物经肝脏降解，所形成的代谢产物活性极低，因此可安全可靠使用。雾化疗法的另一优点为皮质激素可与支气管扩张剂(如β2受体激动剂和抗胆碱能药)混用，将2种或3种药置入雾化罐内同时吸入，可更快缓解患者症状。布地奈德混悬液不宜用超声雾化器雾化，因其脂溶性混悬液不易溶解于水，故而吸入量低；另外，超声雾化器产热会破坏布地奈德混悬液的分子结构。吸入皮质激素的不良反应主要为口干、咽喉不适、口腔念珠菌病和声嘶等，吸后彻底漱口可使不良反应率减至最低。
总之，循征医学(证据A)研究显示，可采用皮质激素治疗 AECOPD，但全身用药的不良反应常见。雾化吸入布地奈德混悬液是安全有效的治疗方法，其疗效与全身用药相近，可代替全身用药或降低全身用药的剂量，并显著减轻皮质激素的不良反应。多项临床研究表明，布地奈德混悬液雾化吸入疗法(每日2～4次，每次2 mg)与口服泼尼松(每日30～40 mg)疗效相当，但前者副作用明显减少。布地奈德混悬液的推荐剂量与疗程：2 mg/次，每天2～4次，共治疗7～14天，或作为静脉激素治疗的转换治疗。糖皮质激素吸入疗法在治疗AECOPD中的作用今后将会进一步得到重视。