有效降压是预防心血管事件的根本
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中国医学论坛报
缬沙坦抗高血压长期应用评价研究 VALUE试图检验一种假说，即在降压幅度相同的情况下，ARB类药物缬沙坦，可能在预防心脏事件和降低死亡率方面比钙通道阻滞剂(CCB)氨氯地平效果更好。
然而，试验没有实现开始设计时两组血压一致的假设。氨氯地平组降压作用更快、更强。在治疗1个月时，氨氯地平组比缬沙坦组显著降低血压达4.0/2.1 mmHg；在治疗6个月时，两组平均血压差为2.1/1.6 mmHg。两个治疗组心脏终点事件的发生率相似，心梗事件氨氯地平组比缬沙坦组低25.8% P＝0.02 致死和非致死性卒中氨氯地平组较缬沙坦组低17.1% P＝0.08。心衰危险趋势氨氯地平组比缬沙坦组增加了12.7% P＝0.12。研究结果表明，有效的血压控制，是预防心血管事件的关键。
VALUE研究结果引发心血管专家的思考。比利时Kathokieke大学的Jan A. Staessen和荷兰伊拉斯塔斯大学Wikkem H.Birkenhager教授，最近发表文章，论述了他们对VALUE研究的观点。本文摘要刊出，以飨读者。
, 百拇医药
VALUE试验反映了上世纪90年代中期的医学实践。以氯沙坦为母体的一类新的具有口服活性的非肽类药物(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，ARBs)相继应用于临床。该类药物与ACEI相比，可选择性拮抗血管紧张素Ⅱ-1型受体(AT1)，通过拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统发挥降压作用。缬沙坦的出现带来了很大的市场反响，它是由氯沙坦的咪唑基被酰化氨基酸取代而衍生的。
VALUE研究始于1998年，当时有关ARBs的终点研究如LIFE和SCOPE研究还在进行之中。已有许多研究表明血管紧张素Ⅱ在冠状动脉粥样硬化、心肌肥厚和纤维化的发病机制中有促进作用。由此才形成VALUE研究所要证实的假设。VALUE研究选择的对照药物氨氯地平，是一种第三代长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂。发表于1997年的Syst-Eur研究显示，二氢吡啶类与安慰剂比较，可使心脏事件降低达26.3% P＝0.03，这主要是由于发生心梗和心衰的患者减少，特别是在糖尿病患者中。
VALUE研究者的目的是要证实ARBs降压以外的益处。但科学委员会应该祝贺VALUE研究组所做的直率的报告，因为这份报告强调：降压，而非血管紧张素Ⅱ的拮抗作用，是预防心血管事件的关键。与预计的相反 氨氯地平比缬沙坦组平均多降低血压2.2/1.7 mmHg。既往的研究表明，在中老年患者中，收缩压是冠心病的决定性危险因素。在基于100万人群的前瞻性研究显示，小的降压幅度差别(正如在VALUE研究中所观察到的)，也可以带来心血管终点本质性的不同。一项发表于2001年的荟萃回归模型分析使我们注意到，所有试验各组的收缩压差异几乎完全可以解释各组间心血管终点的偏倚，包括卒中和心肌梗死。2003年，更多近期发表的高血压终点研究结果肯定了2001年荟萃回归模型分析的发现。由于在VALUE研究中观察到缬沙坦组收缩压比氨氯地平组高2.2 mmHg，其结果用这个荟萃回归模型预测，心血管事件比值比(OR)为1.10 95% CI：1.04～1.17；致死和非致死性卒中为1.15 95%CI：1.01～1.30；致死和非致死性心肌梗死为0.98 95%CI：0.90～1.08。实际观察到的心血管事件危险比(RR)为1.06 95%CI：0.98～1.16与预测结果相比P＝0.48；卒中为1.1595%CI：0.98～1.36 与预测结果相比P>0.99；心肌梗死为1.19 95%CI：1.02～1.38 与预测结果相比P＝0.03。因此，对于预防心肌梗死方面，缬沙坦治疗组的结果比预测结果更差，或者说，氨氯地平治疗组结果比预测结果更好。
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VALUE研究委员会为双盲研究药物选择了一个极好的剂量调整方案，这个方案能保证最大可能地验证试验的假设。与LIFE研究不同，VALUE研究在试验药物用到最大剂量后才加氢氯噻嗪(给药方案的第3步)，虽然对利尿剂与长效二氢吡啶类CCB联合应用的协同降压作用一直存在争议(关于这一点可能将在不久后发表的VALUE进一步分析报告中有所说明)。随着研究的继续，VALUE 研究者注意到，在1年的随访中，当剂量上调已经完成给药方案的第1～4步时，收缩压却一直处在平均141 mmHg的水平，控制率(<140 mmHg) 只有52.2%。为了实现研究的假设，研究者更加重视收缩压的控制。研究者对收缩压的重视导致接受联合用药的患者比例较高。缬沙坦组联合用药的患者比氨氯地平组更多，包括利尿剂、β阻滞剂48.0% 对43.5% 、α阻滞剂24.4% 对18.3%和ACEI 19.3% 对20.7%。
在开始治疗后的1个月，氨氯地平组比缬沙坦组平均多降低4.0/2.1 mmHg；在6个月时，两组的血压差为2.1/1.6 mmHg，随后平均差一直为2.0/1.6 mmHg。血压的差别使最初的假说无法验证。ALLHAT和LIFE的研究者在解释血压与临床终点结果时遇到了同样的问题，但是他们没有说明Cox回归模型是否包括了降压与随机分组之间的相互作用条件。LIFE研究组也没有说明实施血压调整的条件。
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VALUE研究者依据最危险的危险因素收缩压采取了更直接的统计学方法。在VALUE主报告和附随文章中，研究者采用一系列post-hoc分析，结果说明当两组血压接近时，两组间的心血管预后(特别是心梗和卒中危险)差别几乎消失。首先，VALUE 研究者通过两组间收缩压的逐渐下降，人为地将随访期分为连续的区间。这种基于特定间隔期(intervak-specific)的分析除了第1期0～3个月外，对其他间隔期来说是存在偏差的 因为每个连续期间的事件率是依赖于先前发生的事件，因此，可靠的分析只能通过累计方式。事实上，在每个随访期内，事件和停药不是随机分布的，是依赖于对治疗的暴露。因此，每个阶段的患者其危险因子和随机化必然存在不平衡。另外，在附随的文章中，VALUE研究者对6个月时的收缩压采用了连续中值配对法进行分析，对两组患者依据收缩压 2 mmHg以内和其他心血管危险因素进行配对，这种配对方法其他学者以前也用过。但在VALUE中，由于缬沙坦组收缩压太高或氨氯地平组收缩压太低而不能配对，排除了5233例 34.3%患者。
, http://www.100md.com 结合最近发表的Syst-Eur结果，从临床角度看，我们从VALUE的最初和二次分析中得到的最有价值的关键信息是，立即降压和早期 6个月内血压控制是心血管预后的最重要的决定因素。VALUE的这个客观结论，必须成为对收缩压控制率差的广大人群治疗的标准，并且用于高血压患者的初始治疗。即使是在高标准和完成很好的临床研究如VALUE中，血压控制也并不理想。达到收缩压<140 mmHg 的目标，氨氯地平组只有64%，而缬沙坦组仅为58%。收缩压和舒张压共同达标(<140/90 mmHg)两组分别只有62%和56%。
在VALUE研究中，对心衰的诊断是严格的(根据独立的专家验证和心衰住院)。在氨氯地平组，心衰发生率为12.4次/1000例患者年。在ALLHAT研究中，氨氯地平组心衰发生率为37.1% 95%CI：21.3%～55.0% P<0.0001，高出全部病例的心衰发生率17.0 次/1000例患者年，但与VALUE中的致死性住院心衰病例发生率相似14.0 次/1000 例患者年。在VALUE中由于患者伴有冠心病 45.8% 或左室肥厚伴心肌劳损 6.0%，有超过一半的患者已经存在左室功能受损并注定要发展为左室功能失代偿。因此，VALUE的心衰结果不能推广应用于不伴复杂疾病的高血压患者的初始治疗。
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而且，VALUE的心衰结果并没有达到显著统计学差异，因此，仅能在以往对高血压或左心室功能不全患者进行的干预研究结果中解释。在高血压活性药物对照研究中，以利尿剂或β阻滞剂为对照组，长效硝苯地平RR＝2.18 P＝0.03和氨氯地平RR＝1.40 P<0.001心衰危险显著增高，与维拉帕米在高危人群RR＝1.28 P＝0.07或有心衰和冠心病病史患者中 RR＝1.21 P＝0.06的结果有相似的趋势。钙通道阻滞剂可减少左室后负荷，但其对心肌收缩功能的负面影响可能削弱其抗心衰的保护作用。另一方面，ARBs心衰研究强调了剂量的重要性。我们与VALUE研究者的意见一致，也许缬沙坦160 mg/d 不是最佳策略。在一项安慰剂对照的剂量效应关系研究中，缬沙坦每日剂量加倍(从160 mg 到320 mg)提高了降压作用(1.4/ 1.3 mmHg)。但是，是否使用320 mg/d 会使VALUE 的终点结果有所不同是值得思考的。事实上，在健康志愿者中的研究显示，缬沙坦160 mg 和320 mg在激活肾素活性和阻滞血管紧张素Ⅱ受体方面几乎没有什么不同。
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糖尿病事件是预设的预后终点，但没有被列入次要终点。VALUE研究者对新发糖尿病的诊断定义包括：(1)随访期通过临床研究者对不良事件的报告；(2) 患者新近开始糖尿病药物治疗；(3)血糖检测根据1999 WHO诊断标准：7.8 mmok/L(140 mg/dk)。氨氯地平组新发糖尿病845例 16.4%，缬沙坦组为690例13.1%41.1 对32.1例/1000例患者年。ARB较CCB糖尿病危险降低33% 95%CI：31%～14%P<0.001。VALUE委员会随后将要报告三个诊断标准，并比较哪个会更有利于缬沙坦。需要注意的是，在VALUE中氨氯地平组新发糖尿病事件比ALLHAT研究中高16.3 %对9.8%，而在ALLHAT研究中也纳入了大比例的糖尿病患者36.0%。作为ARBs的一种类效应，激活过氧化体增殖物激活型受体PPAR-γ，可能解释VALUE中糖尿病减少的结果。此外，对比ALLHAT中氨氯地平和赖诺普利的结果，在VALUE中，血肌酐浓度升高在氨氯地平组显著低于缬沙坦组。但在VALUE主报告中没有提供任何有关终末期肾病发生的情况，而终末期肾病是可以作为心血管疾病次要终点的。
总之，VALUE作为一个里程碑研究将开创新的历史。从药物学的观点看，它帮助我们更好地确定氨氯地平和缬沙坦以及其他长效二氢吡啶类CCB和ARBs在高危高血压患者治疗中的地位。VALUE研究最重要的意义在于，肯定了“降压是预防心血管事件的根本”。VALUE将与最近发表的非胰岛素依赖的糖尿病、高血压、微量蛋白尿或蛋白尿、心血管事件和雷米普利研究DIABHYCAR一起，结束降压以外获益的观念。这些结论，可应用于糖尿病或高危高血压随访5年以上的患者，可能对解释临床出现的问题如：降低收缩压的费用效益比、CCB在预防神经退行性痴呆中的地位、以及预防和治疗高血压中遗传分层的应用有一定意义。, 百拇医药
然而，试验没有实现开始设计时两组血压一致的假设。氨氯地平组降压作用更快、更强。在治疗1个月时，氨氯地平组比缬沙坦组显著降低血压达4.0/2.1 mmHg；在治疗6个月时，两组平均血压差为2.1/1.6 mmHg。两个治疗组心脏终点事件的发生率相似，心梗事件氨氯地平组比缬沙坦组低25.8% P＝0.02 致死和非致死性卒中氨氯地平组较缬沙坦组低17.1% P＝0.08。心衰危险趋势氨氯地平组比缬沙坦组增加了12.7% P＝0.12。研究结果表明，有效的血压控制，是预防心血管事件的关键。
VALUE研究结果引发心血管专家的思考。比利时Kathokieke大学的Jan A. Staessen和荷兰伊拉斯塔斯大学Wikkem H.Birkenhager教授，最近发表文章，论述了他们对VALUE研究的观点。本文摘要刊出，以飨读者。
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VALUE试验反映了上世纪90年代中期的医学实践。以氯沙坦为母体的一类新的具有口服活性的非肽类药物(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，ARBs)相继应用于临床。该类药物与ACEI相比，可选择性拮抗血管紧张素Ⅱ-1型受体(AT1)，通过拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统发挥降压作用。缬沙坦的出现带来了很大的市场反响，它是由氯沙坦的咪唑基被酰化氨基酸取代而衍生的。
VALUE研究始于1998年，当时有关ARBs的终点研究如LIFE和SCOPE研究还在进行之中。已有许多研究表明血管紧张素Ⅱ在冠状动脉粥样硬化、心肌肥厚和纤维化的发病机制中有促进作用。由此才形成VALUE研究所要证实的假设。VALUE研究选择的对照药物氨氯地平，是一种第三代长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂。发表于1997年的Syst-Eur研究显示，二氢吡啶类与安慰剂比较，可使心脏事件降低达26.3% P＝0.03，这主要是由于发生心梗和心衰的患者减少，特别是在糖尿病患者中。
VALUE研究者的目的是要证实ARBs降压以外的益处。但科学委员会应该祝贺VALUE研究组所做的直率的报告，因为这份报告强调：降压，而非血管紧张素Ⅱ的拮抗作用，是预防心血管事件的关键。与预计的相反 氨氯地平比缬沙坦组平均多降低血压2.2/1.7 mmHg。既往的研究表明，在中老年患者中，收缩压是冠心病的决定性危险因素。在基于100万人群的前瞻性研究显示，小的降压幅度差别(正如在VALUE研究中所观察到的)，也可以带来心血管终点本质性的不同。一项发表于2001年的荟萃回归模型分析使我们注意到，所有试验各组的收缩压差异几乎完全可以解释各组间心血管终点的偏倚，包括卒中和心肌梗死。2003年，更多近期发表的高血压终点研究结果肯定了2001年荟萃回归模型分析的发现。由于在VALUE研究中观察到缬沙坦组收缩压比氨氯地平组高2.2 mmHg，其结果用这个荟萃回归模型预测，心血管事件比值比(OR)为1.10 95% CI：1.04～1.17；致死和非致死性卒中为1.15 95%CI：1.01～1.30；致死和非致死性心肌梗死为0.98 95%CI：0.90～1.08。实际观察到的心血管事件危险比(RR)为1.06 95%CI：0.98～1.16与预测结果相比P＝0.48；卒中为1.1595%CI：0.98～1.36 与预测结果相比P>0.99；心肌梗死为1.19 95%CI：1.02～1.38 与预测结果相比P＝0.03。因此，对于预防心肌梗死方面，缬沙坦治疗组的结果比预测结果更差，或者说，氨氯地平治疗组结果比预测结果更好。
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VALUE研究委员会为双盲研究药物选择了一个极好的剂量调整方案，这个方案能保证最大可能地验证试验的假设。与LIFE研究不同，VALUE研究在试验药物用到最大剂量后才加氢氯噻嗪(给药方案的第3步)，虽然对利尿剂与长效二氢吡啶类CCB联合应用的协同降压作用一直存在争议(关于这一点可能将在不久后发表的VALUE进一步分析报告中有所说明)。随着研究的继续，VALUE 研究者注意到，在1年的随访中，当剂量上调已经完成给药方案的第1～4步时，收缩压却一直处在平均141 mmHg的水平，控制率(<140 mmHg) 只有52.2%。为了实现研究的假设，研究者更加重视收缩压的控制。研究者对收缩压的重视导致接受联合用药的患者比例较高。缬沙坦组联合用药的患者比氨氯地平组更多，包括利尿剂、β阻滞剂48.0% 对43.5% 、α阻滞剂24.4% 对18.3%和ACEI 19.3% 对20.7%。
在开始治疗后的1个月，氨氯地平组比缬沙坦组平均多降低4.0/2.1 mmHg；在6个月时，两组的血压差为2.1/1.6 mmHg，随后平均差一直为2.0/1.6 mmHg。血压的差别使最初的假说无法验证。ALLHAT和LIFE的研究者在解释血压与临床终点结果时遇到了同样的问题，但是他们没有说明Cox回归模型是否包括了降压与随机分组之间的相互作用条件。LIFE研究组也没有说明实施血压调整的条件。
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VALUE研究者依据最危险的危险因素收缩压采取了更直接的统计学方法。在VALUE主报告和附随文章中，研究者采用一系列post-hoc分析，结果说明当两组血压接近时，两组间的心血管预后(特别是心梗和卒中危险)差别几乎消失。首先，VALUE 研究者通过两组间收缩压的逐渐下降，人为地将随访期分为连续的区间。这种基于特定间隔期(intervak-specific)的分析除了第1期0～3个月外，对其他间隔期来说是存在偏差的 因为每个连续期间的事件率是依赖于先前发生的事件，因此，可靠的分析只能通过累计方式。事实上，在每个随访期内，事件和停药不是随机分布的，是依赖于对治疗的暴露。因此，每个阶段的患者其危险因子和随机化必然存在不平衡。另外，在附随的文章中，VALUE研究者对6个月时的收缩压采用了连续中值配对法进行分析，对两组患者依据收缩压 2 mmHg以内和其他心血管危险因素进行配对，这种配对方法其他学者以前也用过。但在VALUE中，由于缬沙坦组收缩压太高或氨氯地平组收缩压太低而不能配对，排除了5233例 34.3%患者。
, http://www.100md.com 结合最近发表的Syst-Eur结果，从临床角度看，我们从VALUE的最初和二次分析中得到的最有价值的关键信息是，立即降压和早期 6个月内血压控制是心血管预后的最重要的决定因素。VALUE的这个客观结论，必须成为对收缩压控制率差的广大人群治疗的标准，并且用于高血压患者的初始治疗。即使是在高标准和完成很好的临床研究如VALUE中，血压控制也并不理想。达到收缩压<140 mmHg 的目标，氨氯地平组只有64%，而缬沙坦组仅为58%。收缩压和舒张压共同达标(<140/90 mmHg)两组分别只有62%和56%。
在VALUE研究中，对心衰的诊断是严格的(根据独立的专家验证和心衰住院)。在氨氯地平组，心衰发生率为12.4次/1000例患者年。在ALLHAT研究中，氨氯地平组心衰发生率为37.1% 95%CI：21.3%～55.0% P<0.0001，高出全部病例的心衰发生率17.0 次/1000例患者年，但与VALUE中的致死性住院心衰病例发生率相似14.0 次/1000 例患者年。在VALUE中由于患者伴有冠心病 45.8% 或左室肥厚伴心肌劳损 6.0%，有超过一半的患者已经存在左室功能受损并注定要发展为左室功能失代偿。因此，VALUE的心衰结果不能推广应用于不伴复杂疾病的高血压患者的初始治疗。
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而且，VALUE的心衰结果并没有达到显著统计学差异，因此，仅能在以往对高血压或左心室功能不全患者进行的干预研究结果中解释。在高血压活性药物对照研究中，以利尿剂或β阻滞剂为对照组，长效硝苯地平RR＝2.18 P＝0.03和氨氯地平RR＝1.40 P<0.001心衰危险显著增高，与维拉帕米在高危人群RR＝1.28 P＝0.07或有心衰和冠心病病史患者中 RR＝1.21 P＝0.06的结果有相似的趋势。钙通道阻滞剂可减少左室后负荷，但其对心肌收缩功能的负面影响可能削弱其抗心衰的保护作用。另一方面，ARBs心衰研究强调了剂量的重要性。我们与VALUE研究者的意见一致，也许缬沙坦160 mg/d 不是最佳策略。在一项安慰剂对照的剂量效应关系研究中，缬沙坦每日剂量加倍(从160 mg 到320 mg)提高了降压作用(1.4/ 1.3 mmHg)。但是，是否使用320 mg/d 会使VALUE 的终点结果有所不同是值得思考的。事实上，在健康志愿者中的研究显示，缬沙坦160 mg 和320 mg在激活肾素活性和阻滞血管紧张素Ⅱ受体方面几乎没有什么不同。
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糖尿病事件是预设的预后终点，但没有被列入次要终点。VALUE研究者对新发糖尿病的诊断定义包括：(1)随访期通过临床研究者对不良事件的报告；(2) 患者新近开始糖尿病药物治疗；(3)血糖检测根据1999 WHO诊断标准：7.8 mmok/L(140 mg/dk)。氨氯地平组新发糖尿病845例 16.4%，缬沙坦组为690例13.1%41.1 对32.1例/1000例患者年。ARB较CCB糖尿病危险降低33% 95%CI：31%～14%P<0.001。VALUE委员会随后将要报告三个诊断标准，并比较哪个会更有利于缬沙坦。需要注意的是，在VALUE中氨氯地平组新发糖尿病事件比ALLHAT研究中高16.3 %对9.8%，而在ALLHAT研究中也纳入了大比例的糖尿病患者36.0%。作为ARBs的一种类效应，激活过氧化体增殖物激活型受体PPAR-γ，可能解释VALUE中糖尿病减少的结果。此外，对比ALLHAT中氨氯地平和赖诺普利的结果，在VALUE中，血肌酐浓度升高在氨氯地平组显著低于缬沙坦组。但在VALUE主报告中没有提供任何有关终末期肾病发生的情况，而终末期肾病是可以作为心血管疾病次要终点的。
总之，VALUE作为一个里程碑研究将开创新的历史。从药物学的观点看，它帮助我们更好地确定氨氯地平和缬沙坦以及其他长效二氢吡啶类CCB和ARBs在高危高血压患者治疗中的地位。VALUE研究最重要的意义在于，肯定了“降压是预防心血管事件的根本”。VALUE将与最近发表的非胰岛素依赖的糖尿病、高血压、微量蛋白尿或蛋白尿、心血管事件和雷米普利研究DIABHYCAR一起，结束降压以外获益的观念。这些结论，可应用于糖尿病或高危高血压随访5年以上的患者，可能对解释临床出现的问题如：降低收缩压的费用效益比、CCB在预防神经退行性痴呆中的地位、以及预防和治疗高血压中遗传分层的应用有一定意义。, 百拇医药