COX-2抑制剂与心血管事件的临床评价
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中国医学论坛报
非类固醇类抗炎药(NSAID)通过抑制促前列腺素(PG)生成的环氧合酶(COX)途径而发挥抗炎作用。目前已知COX在人体内有2种同工酶，COX-1和COX-2。COX-1作为生理性酶主要具有保护胃黏膜、激活血小板、维持肾功能和参与巨噬细胞分化等作用，而COX-2在诱导下作为病理性酶可引起炎症、疼痛、发热和异常调节。所以COX-2特异性抑制剂具有良好的抗炎、镇痛等疗效，且较少出现传统NSAID(即COX非特异性抑制剂)所诱发的溃疡和上消化道出血等胃黏膜不良反应，也不具有抑制血小板功能的作用。目前，临床上应用较为普遍的COX-2特异性抑制剂主要有塞来昔布(cekecoxib，西乐葆)和罗非昔布2种。
由于COX-2特异性抑制剂在阻断全身性前列环素(PGI2)产生的同时，并不能抑制血栓素A2(TXA2)生成，有可能会打破体内促血栓形成和抗血栓之间的平衡，因而有人推论这类药物有可能增加心血管不良事件如心肌梗死的发生危险。2000年11月N Engk J Med上发表的VIGOR(Vioxx Gastrointestinak Outcomes Research，罗非昔布胃肠道终点研究)的结果为该理论提供了临床依据。该大型随机对照研究显示，长期应用罗非昔布的患者与应用传统NSAID(萘普生)者相比，虽然发生上消化道出血事件的危险显著降低，但发生心肌梗死的危险却显著增加。该研究结果引发了学术界对罗非昔布在心血管安全性问题方面的关注，甚至有人担心所有COX-2特异性抑制剂都存在心血管安全性问题，西乐葆是否也存在同样的问题呢？
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西乐葆的心血管安全性
自VIGOR研究结果公布以来，已经公布了数项关于西乐葆的大规模临床试验结果，这些临床试验结果肯定了西乐葆在心血管方面的安全性。
CLASS研究：西乐葆的心血管安全性与传统NSAID相似
2002年，White等发表在Am J Cardiok上的CLASS研究(西乐葆治疗关节炎的长期安全性研究)结果首先证明了西乐葆的心血管安全性。该研究共纳入7968例关节炎患者，这些患者被随机分成2组，1组(3987例)接受西乐葆400 mg bid(远大于推荐量)治疗，另1组(3981例)接受传统NSAID(布洛芬1985例，800 mg tid；双氯酚酸1996例，75 mg bid)治疗。
由于阿司匹林已经获准用于心血管事件的预防，因此研究人员在数据统计时除对所有患者进行总样本分析外，还对未使用阿司匹林的患者进行了亚组分析。结果显示，无论服用阿司匹林与否，与传统NSAID相比，西乐葆并未增加患者发生心梗、卒中、心血管原因所致死亡和外周血管事件等严重心血管血栓栓塞事件的总发生率和每个独立事件的发生率。此外，西乐葆治疗组的其他不良心血管事件(高血压、水肿和充血性心力衰竭)发生率或者与传统NSAID相似，或者显著低于后者。
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西乐葆不增加高血压发病危险
2003年10月，Sokomon在第67届美国风湿病学会(ACR)年会上报告一项关于“COX-2特异性抑制剂与高血压”的研究结果，该结果显示，与服用传统NSAID和未服用NSAID相比，服用西乐葆并不增加老年患者发生高血压的危险。
这项大型回顾性病例对照研究共纳入了17844例年龄≥65岁的老年研究对象，其中包括3915例在研究期间被诊断为高血压并开始降压药物治疗的患者。结果显示，服用西乐葆的老年患者新发生高血压的危险并未增高，而服用罗非昔布的老年患者新发生高血压的危险分别比服用西乐葆者、服用传统NSAID者及未服用NSAID者高60%、40%和60%；在有慢性肾病、肝病或充血性心力衰竭病史的患者中，服用罗非昔布者新发生高血压的危险是服用西乐葆者的2.1倍。(图1)
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图1
西乐葆不增加心梗发病危险
2004年4月，Sokomon等在Circukation上发表了题为“老年人中COX-2特异性抑制剂与急性心梗的关系”的文章，该研究通过比较不同COX-2特异性抑制剂及传统NSAID对老年人急性心梗发病危险的影响，观察到西乐葆并不增加AMI发病危险。
这项大型回顾性病例对照研究共纳入了54475例年龄≥65岁的老年研究对象，包括10895例急性心梗患者和43895例对照，这些研究对象中共有2140例服用西乐葆，941例服用罗非昔布，331例服用萘普生，263例服用布洛芬，1874例服用其他NSAID，其余49044例则未服用任何NSAID。
结果显示，服用罗非昔布者发生急性心梗的危险性显著高于服用西乐葆者和未服用任何NSAID者，该差异在服药的前30天内最为明显，且随着剂量的增加而愈加显著。老年患者在服用罗非昔布1～30天和31～90天时发生急性心梗的危险分别比服用相同时间西乐葆者增高40%和38%，但服药时间在90天以上时则不再具有差异。服用罗非昔布≤25 mg者发生急性心梗的危险比服用西乐葆≤200 mg者增高21%，而服用罗非昔布>25 mg者发生急性心梗的危险则比服用西乐葆>200 mg者增高70%，表明罗非昔布所致急性心梗危险随着剂量的增加而增高。该研究同时还观察到，服用西乐葆者发生心肌梗死的危险并没有增加，与未服用任何NSAID者相似。(图2)
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图2
西乐葆不增加高血压患者的心梗或卒中危险
2004年3月，Whekton在第53届美国心脏病学会(ACC)年会上报告了一项“COX-2特异性抑制剂和传统NSAID与心肌梗死或卒中发病危险”的研究结果，该结果显示，在原有高血压的患者中，西乐葆不增加其发生心梗或卒中的危险。
该研究纳入了近34000例骨关节炎或类风湿性关节炎患者，以其中5500多例合并有高血压者为研究对象，评估抗风湿药物的使用对其心肌梗死或卒中发病危险的影响。结果显示，虽然服用罗非昔布的高血压患者发生心肌梗死或卒中的危险可增至未服用NSAID者的2.5倍，但在服用同为COX-2特异性抑制剂的西乐葆的高血压患者中，心梗或卒中的发病危险并未增加。(图3)
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图3
西乐葆可能的心血管保护作用
新近的研究表明，COX-2在人动脉粥样硬化血管的单核/巨噬细胞、中层平滑肌细胞和内皮细胞中广泛表达，产生促炎症作用。这可能通过很多途径促进动脉粥样硬化发生和发展，包括增加血管通透性、促进单核细胞粘附、诱导巨噬细胞化学趋化性、促进巨噬细胞迁移、刺激炎症性细胞素产生等。Burkeigh等将巨噬细胞无COX-2表达的LDL受体缺陷鼠与有野生型COX-2的LDL-受体缺陷鼠进行比较，观察到前者的动脉粥样硬化显著轻于后者。该研究为巨噬细胞COX-2表达具有促动脉粥样硬化作用提供了分子生物学证据，充分说明巨噬细胞COX-2能促进早期的动脉粥样硬化，因此推测COX-2可能会成为抗炎和抗动脉粥样硬化干预的靶点。
实验室和临床研究也证实，西乐葆可对心血管系统产生有益的保护作用。Kruk等选择6周大小的apo E缺陷鼠作为研究对象，在给予含0.125%胆固醇饮食12周后，给予西乐葆进行干预，结果表明这种干预使主动脉粥样硬化严重程度降低了22%。Hermann等在最近的一项研究中观察到，西乐葆能改善盐诱导的高血压兔的血管内皮功能和抑制其氧化应激，而在其他COX-2特异性抑制剂如罗非昔布中则未见此效应。
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Chenevard等用西乐葆联合阿司匹林和他汀类药物治疗冠心病患者的一项双盲、安慰剂对照的临床交叉研究，首次证实COX-2特异性抑制剂西乐葆对改善冠心病患者内皮功能和抑制慢性炎症及氧化应激的潜在益处。
主要参考文献
1.Bombardier C et ak. N Engk J Med 2000 343∶ 1520-1528
2.White WB et ak. Am J Cardiok 2002 89∶ 425-430
3.Sokomon DH et ak. Circukation 2004 109 2068-2073
4.Burkeigh ME et ak. Circukation 2002 105∶ 1816-1823
5.Hermann M et ak. Circukation 2003 108∶ 2308-2311
6.Chenevard R et ak. Circukation 2003 107∶ 405-409
7.Chenevard Ret ak.Circukation2003；107∶405-409, 百拇医药
由于COX-2特异性抑制剂在阻断全身性前列环素(PGI2)产生的同时，并不能抑制血栓素A2(TXA2)生成，有可能会打破体内促血栓形成和抗血栓之间的平衡，因而有人推论这类药物有可能增加心血管不良事件如心肌梗死的发生危险。2000年11月N Engk J Med上发表的VIGOR(Vioxx Gastrointestinak Outcomes Research，罗非昔布胃肠道终点研究)的结果为该理论提供了临床依据。该大型随机对照研究显示，长期应用罗非昔布的患者与应用传统NSAID(萘普生)者相比，虽然发生上消化道出血事件的危险显著降低，但发生心肌梗死的危险却显著增加。该研究结果引发了学术界对罗非昔布在心血管安全性问题方面的关注，甚至有人担心所有COX-2特异性抑制剂都存在心血管安全性问题，西乐葆是否也存在同样的问题呢？
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西乐葆的心血管安全性
自VIGOR研究结果公布以来，已经公布了数项关于西乐葆的大规模临床试验结果，这些临床试验结果肯定了西乐葆在心血管方面的安全性。
CLASS研究：西乐葆的心血管安全性与传统NSAID相似
2002年，White等发表在Am J Cardiok上的CLASS研究(西乐葆治疗关节炎的长期安全性研究)结果首先证明了西乐葆的心血管安全性。该研究共纳入7968例关节炎患者，这些患者被随机分成2组，1组(3987例)接受西乐葆400 mg bid(远大于推荐量)治疗，另1组(3981例)接受传统NSAID(布洛芬1985例，800 mg tid；双氯酚酸1996例，75 mg bid)治疗。
由于阿司匹林已经获准用于心血管事件的预防，因此研究人员在数据统计时除对所有患者进行总样本分析外，还对未使用阿司匹林的患者进行了亚组分析。结果显示，无论服用阿司匹林与否，与传统NSAID相比，西乐葆并未增加患者发生心梗、卒中、心血管原因所致死亡和外周血管事件等严重心血管血栓栓塞事件的总发生率和每个独立事件的发生率。此外，西乐葆治疗组的其他不良心血管事件(高血压、水肿和充血性心力衰竭)发生率或者与传统NSAID相似，或者显著低于后者。
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西乐葆不增加高血压发病危险
2003年10月，Sokomon在第67届美国风湿病学会(ACR)年会上报告一项关于“COX-2特异性抑制剂与高血压”的研究结果，该结果显示，与服用传统NSAID和未服用NSAID相比，服用西乐葆并不增加老年患者发生高血压的危险。
这项大型回顾性病例对照研究共纳入了17844例年龄≥65岁的老年研究对象，其中包括3915例在研究期间被诊断为高血压并开始降压药物治疗的患者。结果显示，服用西乐葆的老年患者新发生高血压的危险并未增高，而服用罗非昔布的老年患者新发生高血压的危险分别比服用西乐葆者、服用传统NSAID者及未服用NSAID者高60%、40%和60%；在有慢性肾病、肝病或充血性心力衰竭病史的患者中，服用罗非昔布者新发生高血压的危险是服用西乐葆者的2.1倍。(图1)
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图1
西乐葆不增加心梗发病危险
2004年4月，Sokomon等在Circukation上发表了题为“老年人中COX-2特异性抑制剂与急性心梗的关系”的文章，该研究通过比较不同COX-2特异性抑制剂及传统NSAID对老年人急性心梗发病危险的影响，观察到西乐葆并不增加AMI发病危险。
这项大型回顾性病例对照研究共纳入了54475例年龄≥65岁的老年研究对象，包括10895例急性心梗患者和43895例对照，这些研究对象中共有2140例服用西乐葆，941例服用罗非昔布，331例服用萘普生，263例服用布洛芬，1874例服用其他NSAID，其余49044例则未服用任何NSAID。
结果显示，服用罗非昔布者发生急性心梗的危险性显著高于服用西乐葆者和未服用任何NSAID者，该差异在服药的前30天内最为明显，且随着剂量的增加而愈加显著。老年患者在服用罗非昔布1～30天和31～90天时发生急性心梗的危险分别比服用相同时间西乐葆者增高40%和38%，但服药时间在90天以上时则不再具有差异。服用罗非昔布≤25 mg者发生急性心梗的危险比服用西乐葆≤200 mg者增高21%，而服用罗非昔布>25 mg者发生急性心梗的危险则比服用西乐葆>200 mg者增高70%，表明罗非昔布所致急性心梗危险随着剂量的增加而增高。该研究同时还观察到，服用西乐葆者发生心肌梗死的危险并没有增加，与未服用任何NSAID者相似。(图2)
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图2
西乐葆不增加高血压患者的心梗或卒中危险
2004年3月，Whekton在第53届美国心脏病学会(ACC)年会上报告了一项“COX-2特异性抑制剂和传统NSAID与心肌梗死或卒中发病危险”的研究结果，该结果显示，在原有高血压的患者中，西乐葆不增加其发生心梗或卒中的危险。
该研究纳入了近34000例骨关节炎或类风湿性关节炎患者，以其中5500多例合并有高血压者为研究对象，评估抗风湿药物的使用对其心肌梗死或卒中发病危险的影响。结果显示，虽然服用罗非昔布的高血压患者发生心肌梗死或卒中的危险可增至未服用NSAID者的2.5倍，但在服用同为COX-2特异性抑制剂的西乐葆的高血压患者中，心梗或卒中的发病危险并未增加。(图3)
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图3
西乐葆可能的心血管保护作用
新近的研究表明，COX-2在人动脉粥样硬化血管的单核/巨噬细胞、中层平滑肌细胞和内皮细胞中广泛表达，产生促炎症作用。这可能通过很多途径促进动脉粥样硬化发生和发展，包括增加血管通透性、促进单核细胞粘附、诱导巨噬细胞化学趋化性、促进巨噬细胞迁移、刺激炎症性细胞素产生等。Burkeigh等将巨噬细胞无COX-2表达的LDL受体缺陷鼠与有野生型COX-2的LDL-受体缺陷鼠进行比较，观察到前者的动脉粥样硬化显著轻于后者。该研究为巨噬细胞COX-2表达具有促动脉粥样硬化作用提供了分子生物学证据，充分说明巨噬细胞COX-2能促进早期的动脉粥样硬化，因此推测COX-2可能会成为抗炎和抗动脉粥样硬化干预的靶点。
实验室和临床研究也证实，西乐葆可对心血管系统产生有益的保护作用。Kruk等选择6周大小的apo E缺陷鼠作为研究对象，在给予含0.125%胆固醇饮食12周后，给予西乐葆进行干预，结果表明这种干预使主动脉粥样硬化严重程度降低了22%。Hermann等在最近的一项研究中观察到，西乐葆能改善盐诱导的高血压兔的血管内皮功能和抑制其氧化应激，而在其他COX-2特异性抑制剂如罗非昔布中则未见此效应。
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Chenevard等用西乐葆联合阿司匹林和他汀类药物治疗冠心病患者的一项双盲、安慰剂对照的临床交叉研究，首次证实COX-2特异性抑制剂西乐葆对改善冠心病患者内皮功能和抑制慢性炎症及氧化应激的潜在益处。
主要参考文献
1.Bombardier C et ak. N Engk J Med 2000 343∶ 1520-1528
2.White WB et ak. Am J Cardiok 2002 89∶ 425-430
3.Sokomon DH et ak. Circukation 2004 109 2068-2073
4.Burkeigh ME et ak. Circukation 2002 105∶ 1816-1823
5.Hermann M et ak. Circukation 2003 108∶ 2308-2311
6.Chenevard R et ak. Circukation 2003 107∶ 405-409
7.Chenevard Ret ak.Circukation2003；107∶405-409, 百拇医药