HRT利与弊的循证分析——恐慌过后的冷静思考
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中国医学论坛报
由于绝经后妇女应用性激素补充治疗(HRT)能有效地缓解更年期症状，治疗泌尿生殖道萎缩及防治绝经后骨质疏松，半个多世纪以来，HRT已在全世界许多国家和地区得到越来越广泛的应用。然而，有关HRT的利弊之争却从来没有停止过。上个世纪70年代，因为证实了在有子宫的妇女应用雌激素的同时补充孕激素，不再增加子宫内膜癌的风险，使人们对HRT增加子宫癌的恐惧有所平息。但HRT与乳腺癌的关系却一直未能确定。与此同时，一些研究还发现了HRT对血脂以及神经细胞的有益作用，于是，人们期望并尝试应用HRT预防绝经后妇女心血管疾病和老年性痴呆，甚至有人希望HRT能让妇女永葆青春。然而，这些良好的愿望是否证据充分？因受方法学的限制，不同研究所得的结果很不一致。为此，近10年来，各国学者在HRT领域中开展了一些较大样本的随机对照临床试验，以期获得更好的临床证据，从而对HRT的利弊关系做出更科学客观的评价。美国国立卫生研究院的“妇女健康倡议研究 WHI”就是其中一项非常有影响的大型临床研究。
WHI是一项在美国进行的大规模、多中心、随机对照的临床试验，主要研究目的是评价美国绝经后妇女长期应用雌孕激素连续联合补充治疗的受益/风险比。研究对象为50～79岁的绝经后妇女，平均年龄为63岁。对已做过子宫切除术的妇女随机给予单纯雌激素(ERT)或安慰剂；对有子宫的妇女随机给予雌孕激素连续联合治疗(HRT)或安慰剂；原计划观察8年。当平均随访5.2年时发现，连续联合HRT组与安慰剂组相比，心脏病事件发生的风险增加了29%，卒中风险增加了41%，浸润性乳腺癌的风险增加了26%；结肠癌和髋骨骨折的风险分别减少37%和34%。对上述几种风险的综合评价结果是HRT弊多利少。为此，该项试验的安全监察小组决定提前终止连续联合HRT组的试验并发表了中期总结报告。而单纯应用雌激素组因未出现风险增加，试验仍在继续，并将按计划于2005年3月结束。该总结报告的结论是： 雌孕激素连续联合治疗不宜用于绝经后妇女心血管疾病的预防； 应用HRT预防绝经后妇女骨质疏松时，应考虑其对乳腺和心血管的风险。于是，在对子宫癌的恐惧得到平息10多年后，WHI关于HRT增加乳腺癌和心血管病风险的结论再次引起了人们对HRT的怀疑和恐慌。
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恐慌过后，需要的是冷静思考。
作为一项大样本的随机双盲对照试验，WHI的确提供了高级别的临床证据，明确了绝经后妇女长期应用连续联合HRT与乳腺癌、心血管病、血栓栓塞、骨质疏松以及结肠癌等疾病的关系。但是正如多数专家所指出的，WHI只是众多研究中的一个，再好的研究也有其局限性，我们认为：
1.WHI忽略了HRT的最明显益处
HRT的最明确益处是缓解妇女更年期症状，治疗泌尿生殖道萎缩及防治绝经后骨质疏松。WHI只评价了与HRT有关的部分结果，并没有包括HRT能有效缓解更年期症状和泌尿生殖道萎缩症状的益处。所以，该项研究对HRT的受益/风险比的评估是不全面的。
2.WHI研究中HRT的应用没有遵照“处方药应严格掌握适应证”的原则
HRT应该用来防治性激素低下的相关疾病，如缓解更年期症状，治疗泌尿生殖道萎缩及防治绝经后骨质疏松等。因此，HRT的对象应是有性激素低下相关疾病的妇女，而不是所有老年妇女，更不是健康老年妇女。毫无疑问，用作HRT的雌激素和孕激素也应当是有特定适应证和禁忌证的处方药，而不是人人都可以用来永葆青春的保健品。但是在WHI研究中，80%以上是没有绝经症状的健康老年妇女，并不具备HRT适应证。如同将抗生素用于没有病菌感染的健康人，不但不能显示治疗感染的好处，相反可能会出现各种不良反应。对于药物适应证的不恰当定位，怎么能客观准确地评价其利弊关系呢？
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3.WHI研究对象不代表常用HRT的人群 此项试验入选的妇女平均年龄为63岁，其中 60～69岁的妇女占45.3%。而在世界大多数地区和国家，HRT多用于绝经早期妇女，以缓解她们的更年期症状及早期预防绝经后骨质疏松症。WHI中的妇女明显偏老，她们绝大多数已不再有更年期症状。而且，年龄越大，心血管疾病和乳腺癌的风险也就越高。
4.WHI的结论不应随意扩大 该项研究报告只分析了应用雌孕激素连续联合方案组(每日结合雌激素0.625 mg +甲羟孕酮 2.5 mg)这一特定的药物方案、特定的药物剂量与某些事件的发生情况。尚没有任何依据表明这样的结果可以推广到其他雌激素、其他孕激素、其他剂量、其他途径以及其他方案或其他人种。WHI的研究对象主要是美国白人妇女。不同种族、不同人群患各种疾病的危险可有较大差异。例如，WHI研究中的妇女与我们国内门诊接受HRT的中国妇女比较，前者年龄更大，肥胖者和吸烟者更多，这些均是乳腺癌和心血管病的高危因素。况且，白人妇女本身患乳腺癌和心血管病的危险就大大高于中国妇女。再有，WHI中应用的HRT剂量也比我们常用的剂量偏大。
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5.受临床试验的限制，WHI研究未能做到个体化用药 事实上，在我们临床实践中，常常要针对每个妇女量体裁衣，选择最适合每个人的治疗方案，谁该用，谁不该用；谁适合用哪种药、多大剂量；谁应该停用，谁应该继续；都应当具体情况进行具体分析，不能一概而论。对于HRT，每个妇女的需求是不同的，所以，其风险当然也就十分不同。宏观上的利弊关系并不一定适合每个人。
6.和某些风险相比，WHI研究中所阐明的HRT对各种事件的绝对风险是很低的 如吸烟与肺癌、饮酒与肝癌的风险是WHI研究中各种风险的几倍甚至十几倍。所以，引起注意是应当的，但恐慌则大可不必。
WHI的结果发布以后，国际上各学术团体关于HRT的共同意见是：HRT能有效地缓解绝经症状及预防绝经后骨质疏松；应用< 4年相对安全，风险小；应用> 4年风险增加，应每年评估；HRT不用于心血管病的预防。
风波过后的冷静思考，让我们认清了WHI的研究结果不是否定了HRT，而是对HRT的更深入研究；不是要终止HRT，而是要阻止滥用HRT；不是对HRT的恐慌和困惑，而是更成熟、更清醒和更有信心。坚持科学合理地应用HRT，不是更危险了，而是更安全了；坚持科学合理应用HRT，可使患者受益最大，风险最小。, 百拇医药
WHI是一项在美国进行的大规模、多中心、随机对照的临床试验，主要研究目的是评价美国绝经后妇女长期应用雌孕激素连续联合补充治疗的受益/风险比。研究对象为50～79岁的绝经后妇女，平均年龄为63岁。对已做过子宫切除术的妇女随机给予单纯雌激素(ERT)或安慰剂；对有子宫的妇女随机给予雌孕激素连续联合治疗(HRT)或安慰剂；原计划观察8年。当平均随访5.2年时发现，连续联合HRT组与安慰剂组相比，心脏病事件发生的风险增加了29%，卒中风险增加了41%，浸润性乳腺癌的风险增加了26%；结肠癌和髋骨骨折的风险分别减少37%和34%。对上述几种风险的综合评价结果是HRT弊多利少。为此，该项试验的安全监察小组决定提前终止连续联合HRT组的试验并发表了中期总结报告。而单纯应用雌激素组因未出现风险增加，试验仍在继续，并将按计划于2005年3月结束。该总结报告的结论是： 雌孕激素连续联合治疗不宜用于绝经后妇女心血管疾病的预防； 应用HRT预防绝经后妇女骨质疏松时，应考虑其对乳腺和心血管的风险。于是，在对子宫癌的恐惧得到平息10多年后，WHI关于HRT增加乳腺癌和心血管病风险的结论再次引起了人们对HRT的怀疑和恐慌。
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恐慌过后，需要的是冷静思考。
作为一项大样本的随机双盲对照试验，WHI的确提供了高级别的临床证据，明确了绝经后妇女长期应用连续联合HRT与乳腺癌、心血管病、血栓栓塞、骨质疏松以及结肠癌等疾病的关系。但是正如多数专家所指出的，WHI只是众多研究中的一个，再好的研究也有其局限性，我们认为：
1.WHI忽略了HRT的最明显益处
HRT的最明确益处是缓解妇女更年期症状，治疗泌尿生殖道萎缩及防治绝经后骨质疏松。WHI只评价了与HRT有关的部分结果，并没有包括HRT能有效缓解更年期症状和泌尿生殖道萎缩症状的益处。所以，该项研究对HRT的受益/风险比的评估是不全面的。
2.WHI研究中HRT的应用没有遵照“处方药应严格掌握适应证”的原则
HRT应该用来防治性激素低下的相关疾病，如缓解更年期症状，治疗泌尿生殖道萎缩及防治绝经后骨质疏松等。因此，HRT的对象应是有性激素低下相关疾病的妇女，而不是所有老年妇女，更不是健康老年妇女。毫无疑问，用作HRT的雌激素和孕激素也应当是有特定适应证和禁忌证的处方药，而不是人人都可以用来永葆青春的保健品。但是在WHI研究中，80%以上是没有绝经症状的健康老年妇女，并不具备HRT适应证。如同将抗生素用于没有病菌感染的健康人，不但不能显示治疗感染的好处，相反可能会出现各种不良反应。对于药物适应证的不恰当定位，怎么能客观准确地评价其利弊关系呢？
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3.WHI研究对象不代表常用HRT的人群 此项试验入选的妇女平均年龄为63岁，其中 60～69岁的妇女占45.3%。而在世界大多数地区和国家，HRT多用于绝经早期妇女，以缓解她们的更年期症状及早期预防绝经后骨质疏松症。WHI中的妇女明显偏老，她们绝大多数已不再有更年期症状。而且，年龄越大，心血管疾病和乳腺癌的风险也就越高。
4.WHI的结论不应随意扩大 该项研究报告只分析了应用雌孕激素连续联合方案组(每日结合雌激素0.625 mg +甲羟孕酮 2.5 mg)这一特定的药物方案、特定的药物剂量与某些事件的发生情况。尚没有任何依据表明这样的结果可以推广到其他雌激素、其他孕激素、其他剂量、其他途径以及其他方案或其他人种。WHI的研究对象主要是美国白人妇女。不同种族、不同人群患各种疾病的危险可有较大差异。例如，WHI研究中的妇女与我们国内门诊接受HRT的中国妇女比较，前者年龄更大，肥胖者和吸烟者更多，这些均是乳腺癌和心血管病的高危因素。况且，白人妇女本身患乳腺癌和心血管病的危险就大大高于中国妇女。再有，WHI中应用的HRT剂量也比我们常用的剂量偏大。
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5.受临床试验的限制，WHI研究未能做到个体化用药 事实上，在我们临床实践中，常常要针对每个妇女量体裁衣，选择最适合每个人的治疗方案，谁该用，谁不该用；谁适合用哪种药、多大剂量；谁应该停用，谁应该继续；都应当具体情况进行具体分析，不能一概而论。对于HRT，每个妇女的需求是不同的，所以，其风险当然也就十分不同。宏观上的利弊关系并不一定适合每个人。
6.和某些风险相比，WHI研究中所阐明的HRT对各种事件的绝对风险是很低的 如吸烟与肺癌、饮酒与肝癌的风险是WHI研究中各种风险的几倍甚至十几倍。所以，引起注意是应当的，但恐慌则大可不必。
WHI的结果发布以后，国际上各学术团体关于HRT的共同意见是：HRT能有效地缓解绝经症状及预防绝经后骨质疏松；应用< 4年相对安全，风险小；应用> 4年风险增加，应每年评估；HRT不用于心血管病的预防。
风波过后的冷静思考，让我们认清了WHI的研究结果不是否定了HRT，而是对HRT的更深入研究；不是要终止HRT，而是要阻止滥用HRT；不是对HRT的恐慌和困惑，而是更成熟、更清醒和更有信心。坚持科学合理地应用HRT，不是更危险了，而是更安全了；坚持科学合理应用HRT，可使患者受益最大，风险最小。, 百拇医药