药物性肝损害的诊断

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     近年，随着对细胞色素P450药物代谢酶的认识，药物性肝损害诊断的水平有很大提高。通常，50%以上药物性肝病在用药1～4周内发病，因此推测药物性肝损害多为迟发性过敏反应所致，需有一定达致敏状态的时间。用药2～3个月发病者则多与代谢酶系的遗传因子相关，为中毒性肝损害。作为初发症状可有发热和黄疸(约50%)，出疹或伴瘙痒(约20%)，外周血象嗜酸性细胞增多(>6%，约占35%)，白细胞总数增加(约21%)，但近年不乏有白细胞减少者。药物诱导淋巴细胞转化试验阳性率可达50%以上，但该试验假阴性颇多，操作技巧、药物浓度、药物代谢产物影响及免疫抑制状态等均可为其成因。该试验对偶尔再次给药发病诊断价值颇高，但应注意有意识的试验性给药是不足取的，因有诱发肝功能衰竭的危险。

    1988年Danan提出了药物性肝损害欧洲共识会诊断标准，该标准以急性肝细胞损伤为对象，较为细化并量化，分别分为发病与服药时间关系、发病后ALT变化情况、病程进展评价、相关症状、自身抗体和酶诱导激活因素等综合临床评价以及最终药物与肝损关系判定等。1997年Maria等在Hepatology杂志上提出了新的诊断标准，该标准在用药与肝损的时间关系、除外项目、肝外症状和该药物致肝损害的报道统计情况等项目各自量化评分，提高了可操作性(见表1)。

    表1 药物性肝损害的诊断标准(评分)

    Ⅰ.用药与临床症状出现的时间关系

    评分

    A.用药至症状出现或检查异常时间

    4d-8周(再用药时4d以内)

    3

    4d以内或8周以后

    1

    B.从停药至症状出现时间

    0- 7d

    3

    8-15d

    0

    >16d^*

    -3

    C.停药至检查正常的时间^*2

    胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月

    3

    肝细胞损伤>2个月

    0

    Ⅱ.除外其他原因^*3

    病毒性肝炎(HAV、HBV、CMV、和EBV)酒精性肝炎

    阻塞性黄疸其他(妊娠血压低下)

    完全除外

    3

    部分除外

    1

    可能有其他原因

    -1

    可疑其他原因

    -3

    Ⅲ.肝外症状

    出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(>6%)

    4项以上阴性

    3

    2-3项阳性

    2

    1项阴性

    1

    无

    0

    Ⅳ.有意或无意再用药

    出现症状

    3

    无症状或未再给药

    0

    Ⅴ.所用药物有肝损报告

    有

    2

    无(上市5年内)

    0

    无(上市5年以上)

    -3

    ^*1、除胺碘硐(Amiodarose)等体内长期滞留；^*2、不足正常值2倍者视为正常；^*3、确定适当的除外标准。

    最后判断：>17确定，14~17可能性大，10~13有可能，6~9可能性小，<6除外。

    确定肝损害药物颇为重要，其意义不仅在于明确病因，更重要的是预防再发。从过敏反应机理出发，日本曾广泛应用药物诱导的淋巴细胞转化试验，但阳性率一直很低，而欧美等国更重视药物自身抗体出现。一些报告表明，药物性肝炎与HLA分型亦相关(见表2)，提示须从作为抗原提呈细胞的树突状细胞等加以研究。近年发现以细胞色素为代表的药物代谢酶遗传学变异，因此也可能存在药物代谢特异的体质性肝损害，有必要从药物代谢途径的角度来确定肝损害药物。

    表2 HLA分型与药物性肝病

    药物

    HLA

    发生率

    氟硫

    AII

    72%

    呋喃妥因

    BR6 DR2

    -

    氯苯酰吲酸

    A8

    -

    三环抗忧郁药

    AII

    68%

    二氯苯胺苯乙酸

    AII

    75%

    氯丙嗪

    DR6

    80%

    药物敏感试验以淋巴细胞转化试验和巨噬细胞移动抑制试验为代表，但应注意相似结构药物可能有类似的抗原决定簇。作为特异性自身抗原引起肝损害的氟烷，已明确其发病机理。氟烷在肝脏将代谢酶细胞色素P4502E1三氟乙酰化，转变为氯化三氟乙酰，作为自身抗原引起肝损害。此时，血中抗细胞色素P4502E1的自体抗体检出率颇高。已知的药物特异性抗体(如表3所示)，这些抗体检出对确定肝损药物有重要意义。

    表3 肝损药物诱生的自身抗体

    药物

    抗体

    靶抗原

    氯噻苯氨酸

    LKM-2

    细胞色素P450 2C9

    双肼酞嗪

    LM

    细胞色素P450 1A2

    氟烷

    LM

    二硫异构酶

    羟酸酯酶

    细胞色素P450 2E1

    氯苯酰吲酸

    ASMA

    肌动蛋白

    异丙烟肼

    AMA6型

    随着科学技术的进步，新的药物不断开发，药物性肝损害的发生可能不断增加，临床表现也趋复杂，遗憾的是目前尚无确切的诊断方法，当前仍需依靠临床医师的经验。

    南京军区上海临床肝病研究中心 陈成伟

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