莫沙必利治疗功能性消化不良临床试验
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复旦大学循证医学中心
一、试验背景
枸橼酸莫沙必利是新开发的消化道促动力药物。具有以下三个特点：(1)选择性5-羟色胺(5-HT4)受体激动剂；(2)作用部位在上消化道，促进上消化道运动；(3)无多巴胺D2受体拮抗作用，具有更好的作用选择性。该药为XX制药有限公司新近开发的二类西药，奉国家药品监督管理局委托(批件号：2001XXXXXX)，由复旦大学附属中山医院临床药理基地负责组织XX医院、XX医院、XX医院、XX医院、XX医院共六家临床药理基地进行II期临床试验研究，用于功能性消化不良患者，观察莫沙必利的疗效及安全性。
二、试验目的
评价莫沙必利治疗功能性消化不良的疗效及不良反应。
三、本方案设计依据：
1. 国家药品监督管理局2001XXXXXX号临床研究批件；2.《新药审批办法》等有关规定；3.《新药临床试验管理规范》；4. 莫沙必利的作用与用途；5. 莫沙必利的药效学、毒理学研究资料。
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四、试验场所：
1. 负责单位：复旦大学附属中山医院；负责人：王吉耀教授；电话：021-64041990-XXXX；地址：上海市医学院路136号；邮编：200032。2. 参加单位：XX医院；负责人：XXX教授。
五、病例选择：
(一) 入选标准：1.年龄在18-65岁之间；2.具有早饱或上腹饱张症状持续8周以上；3.试验前4周经胃镜检查排除胃肠肿瘤、消化性溃疡；4.超声检查排除肝胆道系统疾病；5.试验前72小时内已停用影响本试验的抗胆碱药物，解痉药和其他胃动力药；6.病人知情同意接受本试验。
(二) 排除标准：1.妊娠或哺乳期妇女；2.伴有其他严重疾病患者包括肝、肾、心血管疾病；3.合并精神疾病或严重神经官能症患者；4.不能表达主观不适症状者。
, 百拇医药 (三) 脱落病例处理：1、脱落的定义：所有填写了知情同意书并筛选合格进入随机化试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定的观察周期的受试者，均为脱落病例，未满一个疗程症状消失自行停药者，不作为脱落病例。2、脱落病例的处理：(1)当受试者脱落后，研究者应采取登门预约电话信件等方式，尽可能与受试者联系询问理由记录最后一次服药时间完成所能完成的评估项目。(2)因过敏反应、不良反应、治疗无效而退出试验病例，研究者应根据受试者实际情况采取相应的治疗措施。(3)研究者应填写中止试验的主要原因记录。(4)凡是入选并已使用编号药物的病人无论是否脱落，均应记录和保留观察病历既做留档也是进行意向性分析(ITT)所需，所有脱落病例均应交组长单位汇总，统计分析。
(四) 剔除标准：1.不符合纳入标准；
(五) 退出标准：1.未按规定用药无法判断疗效；2.资料不全等影响疗效或安全性判定者；3.发生严重的不良事件，并发症或特殊生理变化，不宜接受继续治疗(发生不良反应者应记入不良反应统计)；4.盲法试验中由于严重不良事件或临床特殊治疗需要被破盲的个别病例；5.合用影响疗效的药物。
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六、试验方法：
(一) 试验设计：本试验采用双盲、双模拟、多中心随机阳性对照方法进行。
(二) 病例分配方法：根据II类新药II期临床试验的要求，病例数不少于200例。考虑到失访和中途可能退出试验的人数(控制在10%范围内)，需要入选病例数240例，其中试验组120例，对照组120例，由5家医院完成。按每家医院48例制定随机数字表，见附录1。
(三) 随机化分组：本试验采用区组随机化将全部入选病例分到试验组和对照组，区组大小为8。随机化方法由复旦大学附属中山医院临床药理研究基地统计组负责，包括指导全部试验药品的封装、编号和分发。
(四) 用药方法：1.试验组：莫沙必利：5mg/片，由XX公司提供，批号：XXXXXX。多潘立酮模拟片：要求大小形状颜色与多潘立酮相同，由XX公司提供。用法用量：莫沙必利：每天3次 每次1片，口服。多潘立酮模拟片：每天3次 每次1片，口服。疗程：4周。2.对照组：多潘立酮片：10mg/片，由XX制药有限公司生产，批号：XXXXXX。莫沙必利模拟片：要求大小形状颜色与莫沙必利相同，由XX公司提供。用法用量：多潘立酮片： 每天3次，每次1片，口服。莫沙必利模拟片： 每天3次，每次1片，口服，疗程：4周。
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(五)药品包装：根据方案要求，本试验观察病例疗程为4周，试验用药在第0周和第2周末分两次发给受试者。试验用药统一命名为“莫沙必利”。试验组用药包装：2片/袋(内含1片莫沙必利和1片多潘立酮模拟片)、48袋/小盒(为每例受试者2周加2天的用药量)、2小盒/大盒(为每例受试者4周加4天的用药量)。对照组用药包装：2片/袋(内含1片多潘立酮片和1片莫沙必利模拟片)，其余均与试验组用药包装相同。两组用药包装盒上均需印有药物名称(临床研究专用药)，临床批件号药物编号适应症规格用法用量贮藏方法生产批号及供药单位等。
(六)疗效观察指标：1.临床症状观察：包括早饱、上腹胀等指标。按筛选期、入选时、治疗后2周、4周末随访期等记，按0—3级(0—3分)标准记录0级为无症状(计0分)；1级为有轻度感觉但不明显(计1分)；2级为症状稍重但不影响工作(计2分)；3级为症状严重难以坚持工作(计3分)。2.胃排空指标。① 标准餐；② 标志物；③ 检查步骤。
(七)疗效评价：1.单个症状疗效评价；2.以多项症状的总积分评判总疗效；3.胃排空检查评价。
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(八)安全性评价：
(九)临床试验记录：1.全部病例均按照以上方案观察认真填写病例报告表。2. 所有受试者均应填写患者日记。3. 认真记录患者的服药情况，如全部服用有时漏服有一半以上未服等情况进行详细记录说明。4. 临床试验中各种试验数据要认真记录各种化验检测报告单粘贴在病例报告表上。5. 病例报告表必须按填写说明要求填写。
(十)不良事件的记录和报告方法：治疗过程中任何新出现的其他症状均以不良事件记录，应将其症状程度出现时间持续时间处理措施经过等记录于观察表并且在综合考虑合并症，合并用药基础上评价其与试验药物的相关性，并由医师详细记录。不良事件的分级标准：轻度：有症状出现，但很轻微；中度：症状稍重，但能很好地耐受，不影响正常工作；重度：症状影响正常生活，病人难以忍受，需要停药或对症处理；严重：症状严重，危机病人生命，致死或致残，须立即停药或紧急处理。严重不良事件的处理：(1)发现不良事件时，观察医师可根据病情决定是否终止观察，对因不良反应而停药的病例应进行追踪调查详细记录结果。(2)发现严重不良事件，研究者应立即对受试者采取应当的保护措施，并在24小时内报告申办者、伦理委员会、省级以上药品监督管理局，研究者要在报告签名并注明日期。(3)发现严重不良事件需要紧急破盲时，应由临床试验组长单位负责人、申办者共同破盲，并详细记录破盲过程。
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七、受试者权益保障及知情同意书：
本试验方案须经伦理委员会审议同意并签署批准意见后，方能实施。伦理委员会的意见可以是同意、作必要的修改后同意、不同意、终止或暂停已批准的试验。
参加临床试验的医师必须向受试者提供有关临床试验的详细情况，包括试验目的、试验性质，可能的受益和危险，可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者了解后表示同意，并志愿签署知情同意书后，方可进行临床试验。
八、临床试验的质量控制：
在临床试验开始之前对参加试验的临床医师进行统一培训。参加临床试验的医师应相对固定。受试者应按方案要求及时复诊，对未及时复诊病例，研究者应进行随访。对于病人的依从性，住院病人，每次服药由护士送药到口，门诊病人要做好家属或护理人员的工作，使其理解试验的意义，由家属或护理人员监督病人服药。申办单位应对本试验派出监察员对整个试验进行监察协调，以保证本试验的进度和质量。
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九、数据管理及统计方法：
(一) 数据管理：1.病例报告表(CRF)：每个入选病例都必须完成CRF表，完成的原始CRF表为申办单位所拥有，未经申办单位书面同意，不得以任何形式提供给第三者，除非国家药品监督管理局要求。2.数据库的建立：所有数据将采用计算机独立地进行双份录入，由软件自动核对并根据核对结果进行相应的修改。在此期间，将有疑问表通过临床监查员转交研究者进行数据审核，研究者应尽快回答并返回。随机抽取10%的CRF表人工检查一遍，考察是否存在数据出错。完成后由统计人员再对数据进行盲态审核，确认所建立的数据库正确后，由主要研究者、申办者、数据管理人员和统计分析人员对数据进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动。3.揭盲与数据处理：在数据锁定后，由申办单位、组长单位和统计学专家进行第一次揭盲，将病例分为两组，按统计计划书要求进行统计分析，在完成统计分析后，再进行第二次揭盲，确定试验组和对照组，所有过程均记录见证人。4.资料保存：为保证国家药品监督管理局和申办单位的评价与监督，研究者应同意保存所有研究资料，包括对所有参加受试者的确认(能有效地核对不同的记录资料，如CRF表和医院原始记录)、所有原始的有签名的患者知情同意书、所有CRF表、药品分发的详细记录等。
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(二) 数据处理：1.资料描述：计数资料采用构成比描述，计量资料采用均数±标准差描述，非正态分布资料采用中位数、百分位数(第25～第75百分位数)描述。2.基线数据比较：计数资料两组比较采用pearson卡方检验或Fisher检验；正态分布的计量资料采用成组t检验；非正态分布的计量资料采用非参数符号检验。3.疗效比较：两组症状分级、症状疗效、症状积分的总疗效、胃排空等采用用Wilcoxon rank-sum test检验。两组症状积分和胃内钡条残留率的基线比较、治疗后比较、治疗前后差值的组间比较均采用t检验，组内前后比较采用配对t检验。4.安全性评价：实验室检查中定量数据两组比较采用t检验。同时对全部实验室检查数据按是否正常分类，按试验组和对照组分别描述治疗前后正常和异常例数。不良事件采用发生率描述，并详细描述二组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与药物的关系。
十、资料总结及保存：
资料总结：要求对该药的临床疗效及安全性，在各项数据按统计学要求进行统计学处理后作出总的评价。资料保存：研究者要保存所有研究资料，包括对受试者的确认记录、病例报告表、知情同意书、药物分发记录等。研究者应保存临床试验资料至临床试验工作终止后5年；申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后5年。
十一、试验进度安排： (略)
十二、临床试验方案修订：
本临床试验方案由复旦大学附属中山医院起草，并于XXXX年X月X日在上海召开临床试验启动会，由复旦大学附属医院中山医院、XX医院等6家医院和XX制药有限公司等参加共同讨论和修改成修订稿，各研究单位一致同意按本临床试验方案开展莫沙必利治疗功能性消化不良双盲双模拟、多中心、随机对照试验。, http://www.100md.com
枸橼酸莫沙必利是新开发的消化道促动力药物。具有以下三个特点：(1)选择性5-羟色胺(5-HT4)受体激动剂；(2)作用部位在上消化道，促进上消化道运动；(3)无多巴胺D2受体拮抗作用，具有更好的作用选择性。该药为XX制药有限公司新近开发的二类西药，奉国家药品监督管理局委托(批件号：2001XXXXXX)，由复旦大学附属中山医院临床药理基地负责组织XX医院、XX医院、XX医院、XX医院、XX医院共六家临床药理基地进行II期临床试验研究，用于功能性消化不良患者，观察莫沙必利的疗效及安全性。
二、试验目的
评价莫沙必利治疗功能性消化不良的疗效及不良反应。
三、本方案设计依据：
1. 国家药品监督管理局2001XXXXXX号临床研究批件；2.《新药审批办法》等有关规定；3.《新药临床试验管理规范》；4. 莫沙必利的作用与用途；5. 莫沙必利的药效学、毒理学研究资料。
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四、试验场所：
1. 负责单位：复旦大学附属中山医院；负责人：王吉耀教授；电话：021-64041990-XXXX；地址：上海市医学院路136号；邮编：200032。2. 参加单位：XX医院；负责人：XXX教授。
五、病例选择：
(一) 入选标准：1.年龄在18-65岁之间；2.具有早饱或上腹饱张症状持续8周以上；3.试验前4周经胃镜检查排除胃肠肿瘤、消化性溃疡；4.超声检查排除肝胆道系统疾病；5.试验前72小时内已停用影响本试验的抗胆碱药物，解痉药和其他胃动力药；6.病人知情同意接受本试验。
(二) 排除标准：1.妊娠或哺乳期妇女；2.伴有其他严重疾病患者包括肝、肾、心血管疾病；3.合并精神疾病或严重神经官能症患者；4.不能表达主观不适症状者。
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(四) 剔除标准：1.不符合纳入标准；
(五) 退出标准：1.未按规定用药无法判断疗效；2.资料不全等影响疗效或安全性判定者；3.发生严重的不良事件，并发症或特殊生理变化，不宜接受继续治疗(发生不良反应者应记入不良反应统计)；4.盲法试验中由于严重不良事件或临床特殊治疗需要被破盲的个别病例；5.合用影响疗效的药物。
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六、试验方法：
(一) 试验设计：本试验采用双盲、双模拟、多中心随机阳性对照方法进行。
(二) 病例分配方法：根据II类新药II期临床试验的要求，病例数不少于200例。考虑到失访和中途可能退出试验的人数(控制在10%范围内)，需要入选病例数240例，其中试验组120例，对照组120例，由5家医院完成。按每家医院48例制定随机数字表，见附录1。
(三) 随机化分组：本试验采用区组随机化将全部入选病例分到试验组和对照组，区组大小为8。随机化方法由复旦大学附属中山医院临床药理研究基地统计组负责，包括指导全部试验药品的封装、编号和分发。
(四) 用药方法：1.试验组：莫沙必利：5mg/片，由XX公司提供，批号：XXXXXX。多潘立酮模拟片：要求大小形状颜色与多潘立酮相同，由XX公司提供。用法用量：莫沙必利：每天3次 每次1片，口服。多潘立酮模拟片：每天3次 每次1片，口服。疗程：4周。2.对照组：多潘立酮片：10mg/片，由XX制药有限公司生产，批号：XXXXXX。莫沙必利模拟片：要求大小形状颜色与莫沙必利相同，由XX公司提供。用法用量：多潘立酮片： 每天3次，每次1片，口服。莫沙必利模拟片： 每天3次，每次1片，口服，疗程：4周。
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(五)药品包装：根据方案要求，本试验观察病例疗程为4周，试验用药在第0周和第2周末分两次发给受试者。试验用药统一命名为“莫沙必利”。试验组用药包装：2片/袋(内含1片莫沙必利和1片多潘立酮模拟片)、48袋/小盒(为每例受试者2周加2天的用药量)、2小盒/大盒(为每例受试者4周加4天的用药量)。对照组用药包装：2片/袋(内含1片多潘立酮片和1片莫沙必利模拟片)，其余均与试验组用药包装相同。两组用药包装盒上均需印有药物名称(临床研究专用药)，临床批件号药物编号适应症规格用法用量贮藏方法生产批号及供药单位等。
(六)疗效观察指标：1.临床症状观察：包括早饱、上腹胀等指标。按筛选期、入选时、治疗后2周、4周末随访期等记，按0—3级(0—3分)标准记录0级为无症状(计0分)；1级为有轻度感觉但不明显(计1分)；2级为症状稍重但不影响工作(计2分)；3级为症状严重难以坚持工作(计3分)。2.胃排空指标。① 标准餐；② 标志物；③ 检查步骤。
(七)疗效评价：1.单个症状疗效评价；2.以多项症状的总积分评判总疗效；3.胃排空检查评价。
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(八)安全性评价：
(九)临床试验记录：1.全部病例均按照以上方案观察认真填写病例报告表。2. 所有受试者均应填写患者日记。3. 认真记录患者的服药情况，如全部服用有时漏服有一半以上未服等情况进行详细记录说明。4. 临床试验中各种试验数据要认真记录各种化验检测报告单粘贴在病例报告表上。5. 病例报告表必须按填写说明要求填写。
(十)不良事件的记录和报告方法：治疗过程中任何新出现的其他症状均以不良事件记录，应将其症状程度出现时间持续时间处理措施经过等记录于观察表并且在综合考虑合并症，合并用药基础上评价其与试验药物的相关性，并由医师详细记录。不良事件的分级标准：轻度：有症状出现，但很轻微；中度：症状稍重，但能很好地耐受，不影响正常工作；重度：症状影响正常生活，病人难以忍受，需要停药或对症处理；严重：症状严重，危机病人生命，致死或致残，须立即停药或紧急处理。严重不良事件的处理：(1)发现不良事件时，观察医师可根据病情决定是否终止观察，对因不良反应而停药的病例应进行追踪调查详细记录结果。(2)发现严重不良事件，研究者应立即对受试者采取应当的保护措施，并在24小时内报告申办者、伦理委员会、省级以上药品监督管理局，研究者要在报告签名并注明日期。(3)发现严重不良事件需要紧急破盲时，应由临床试验组长单位负责人、申办者共同破盲，并详细记录破盲过程。
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七、受试者权益保障及知情同意书：
本试验方案须经伦理委员会审议同意并签署批准意见后，方能实施。伦理委员会的意见可以是同意、作必要的修改后同意、不同意、终止或暂停已批准的试验。
参加临床试验的医师必须向受试者提供有关临床试验的详细情况，包括试验目的、试验性质，可能的受益和危险，可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者了解后表示同意，并志愿签署知情同意书后，方可进行临床试验。
八、临床试验的质量控制：
在临床试验开始之前对参加试验的临床医师进行统一培训。参加临床试验的医师应相对固定。受试者应按方案要求及时复诊，对未及时复诊病例，研究者应进行随访。对于病人的依从性，住院病人，每次服药由护士送药到口，门诊病人要做好家属或护理人员的工作，使其理解试验的意义，由家属或护理人员监督病人服药。申办单位应对本试验派出监察员对整个试验进行监察协调，以保证本试验的进度和质量。
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九、数据管理及统计方法：
(一) 数据管理：1.病例报告表(CRF)：每个入选病例都必须完成CRF表，完成的原始CRF表为申办单位所拥有，未经申办单位书面同意，不得以任何形式提供给第三者，除非国家药品监督管理局要求。2.数据库的建立：所有数据将采用计算机独立地进行双份录入，由软件自动核对并根据核对结果进行相应的修改。在此期间，将有疑问表通过临床监查员转交研究者进行数据审核，研究者应尽快回答并返回。随机抽取10%的CRF表人工检查一遍，考察是否存在数据出错。完成后由统计人员再对数据进行盲态审核，确认所建立的数据库正确后，由主要研究者、申办者、数据管理人员和统计分析人员对数据进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动。3.揭盲与数据处理：在数据锁定后，由申办单位、组长单位和统计学专家进行第一次揭盲，将病例分为两组，按统计计划书要求进行统计分析，在完成统计分析后，再进行第二次揭盲，确定试验组和对照组，所有过程均记录见证人。4.资料保存：为保证国家药品监督管理局和申办单位的评价与监督，研究者应同意保存所有研究资料，包括对所有参加受试者的确认(能有效地核对不同的记录资料，如CRF表和医院原始记录)、所有原始的有签名的患者知情同意书、所有CRF表、药品分发的详细记录等。
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(二) 数据处理：1.资料描述：计数资料采用构成比描述，计量资料采用均数±标准差描述，非正态分布资料采用中位数、百分位数(第25～第75百分位数)描述。2.基线数据比较：计数资料两组比较采用pearson卡方检验或Fisher检验；正态分布的计量资料采用成组t检验；非正态分布的计量资料采用非参数符号检验。3.疗效比较：两组症状分级、症状疗效、症状积分的总疗效、胃排空等采用用Wilcoxon rank-sum test检验。两组症状积分和胃内钡条残留率的基线比较、治疗后比较、治疗前后差值的组间比较均采用t检验，组内前后比较采用配对t检验。4.安全性评价：实验室检查中定量数据两组比较采用t检验。同时对全部实验室检查数据按是否正常分类，按试验组和对照组分别描述治疗前后正常和异常例数。不良事件采用发生率描述，并详细描述二组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与药物的关系。
十、资料总结及保存：
资料总结：要求对该药的临床疗效及安全性，在各项数据按统计学要求进行统计学处理后作出总的评价。资料保存：研究者要保存所有研究资料，包括对受试者的确认记录、病例报告表、知情同意书、药物分发记录等。研究者应保存临床试验资料至临床试验工作终止后5年；申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后5年。
十一、试验进度安排： (略)
十二、临床试验方案修订：
本临床试验方案由复旦大学附属中山医院起草，并于XXXX年X月X日在上海召开临床试验启动会，由复旦大学附属医院中山医院、XX医院等6家医院和XX制药有限公司等参加共同讨论和修改成修订稿，各研究单位一致同意按本临床试验方案开展莫沙必利治疗功能性消化不良双盲双模拟、多中心、随机对照试验。, http://www.100md.com