磺脲类药物应用回顾与展望(上)
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中国医学论坛报
磺脲类药物是促胰岛素分泌剂，在临床应用已有50余年，目前全球大约有2千万2型糖尿病患者应用磺脲类降糖药。此类药物通过关闭β细胞膜上的KATP通道促进基础胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
对于大多数新诊断的2型糖尿病患者，磺脲类药物可以使空腹血糖下降50～80 mg/dk，使HbA1c下降1.0%～2.5%。因为2型糖尿病患者的β细胞功能随时间而衰减，磺脲类药物对临床上新诊断的糖尿病患者血糖降低十分有效，而对于临床诊断超过10年的2型糖尿病患者疗效相对较差。本文将重点介绍磺脲类药物的作用机制及临床应用指征。
磺脲类药物的发现
发现磺脲类药物有降血糖的作用始于60年前的法国。1942年，Montpekkier医学院的Marcek Janbon负责评估磺胺类药物2254 RP化合物在伤寒病治疗中的作用。这种化合物(也称为VK 57或IPTD)是1941年由Vonkennek和Kimmig合成，当时发现它对伤寒杆菌有轻度的抑制作用。但用药后却发现一些患者出现不明原因死亡。通过研究，Janbon及其同事终于发现死亡原因是2254 RP有降低血糖的作用。1942年6月，Auguste Loubatieres通过实验证实了这种“副作用”，并进一步深入研究了磺脲类药物降低血糖的机制。
, 百拇医药
1954年的春天，柏林发生了类似的现象，当时Fanke和Fuchs等注意到有一类新研制的磺胺类药物在治疗各种细菌感染时能导致患者血糖降低。这种化合物称为BZ 55或氨磺丁脲。这种降糖作用在正常人体中被发现，经过动物实验证实，并迅速在糖尿病患者中得到验证。研究发现，氨磺丁脲能有效降低那些不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者的血糖和尿糖。不久，人工合成了甲苯磺丁脲，并发现虽然它没有抗菌作用，但却有明显的降血糖作用。大量的实验和临床研究证明，甲苯磺丁脲对于治疗2型糖尿病非常有效。格列本脲作为第二代磺脲类药物中第一个更有效的降糖药物，于1966年开始在临床应用。
磺脲类药物的作用机制
β细胞分泌胰岛素主要由细胞外葡萄糖浓度进行调节。细胞外葡萄糖浓度在3～10 mmok/k(54～180 mg/dk)进行变动会迅速引起β细胞ATPADP比例的变动。此时，β细胞膜上的特异性葡萄糖转运体(GLUT-2葡萄糖转运体)和引起葡萄糖磷酸化的特异性激酶(葡萄糖激酶)使葡萄糖快速进入细胞内并磷酸化，产生的6-磷酸葡萄糖被立即代谢产生能量，使ADP转变成ATP。β细胞通过ATPADP比例的改变感受周围环境中葡萄糖浓度的变化。
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β细胞将其对细胞外葡萄糖浓度的感知转化为适量胰岛素的分泌，这种机制是通过细胞膜上的两个离子通道来实现的。一个是K+通道；另一个是L-型Ca2+通道。
当血浆葡萄糖浓度上升从而引起ATPADP比例升高时，K+通道开始关闭，使细胞膜上的部分区域去极化引起电压依赖性L-型Ca2+通道开放，Ca2+进入细胞内，胞浆中Ca2+浓度升高，从而刺激胰岛素分泌。ATPADP比例越高，K+通道关闭得越多，引起细胞膜上更多区域去极化，使更多电压依赖性Ca2+通道开放，释放更多胰岛素。
细胞内ATPADP比例对血浆葡萄糖水平变化反应快速，ATP敏感性K+通道KATP通道对ATPADP比例变化的反应时间也不存在任何迟滞，这些使得β细胞可以适当地调整血浆葡萄糖水平。
图1对KATP作了具体的描述。KATP通道包括两个亚单位：一是内向整流钾通道(Kir6.2)，构成孔型结构；另一种是被称为SUR1的调节亚单位，控制KATP通道的活性状态。SUR1亚单位不但有与ATP结合的位点，而且还拥有几个识别磺脲类分子的位点和一个识别氯茴苯酸类分子的位点。这些结合位点与相应配体结合后活化，引起KATP通道关闭。
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图1 KATP通道的亚单位包括内向整流通道(Kir6.2)和调节成分(SUR1)。不论内向整流钾通道开放还是关闭，SUR1都起着调节作用。SUR1亚单位包括ATP、磺脲类和氯茴苯酸类各自独特的结合位点。
磺脲类药物的特点
各种磺脲类药物主要是通过关闭β细胞膜上KATP通道来增加内源性胰岛素分泌。决定各种磺脲类药物不同临床效果的因素包括：与KATP通道SUR亚单位结合的亲和力和动力学、口服给药后的生物利用度、血浆水平达峰时间、血浆半衰期t1/2、代谢机制和代谢产物活性、排泄途径、不良反应、胰腺外作用等。表1列出了常用磺脲类药物的特点。
表1 各种磺脲类药物的特点
磺脲类药物治疗2型糖尿病的合适指征
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磺脲类药物在2型糖尿病患者中的适当应用可以根据糖尿病发生发展的各个阶段来详加说明。无论胰岛素抵抗是否存在，2型糖尿病患者β细胞都在逐渐衰减。如果胰岛素抵抗存在，在初期胰岛素分泌将会增多，以此代偿受损的胰岛素作用。但随着病情从糖耐量正常发展到糖耐量减低再发展到2型糖尿病，胰岛素的分泌量将逐渐减少。图2描述了β细胞功能的减退过程及其与糖耐量不同临床阶段的关系。
图2 2型糖尿病的病程与β细胞功能的关系。诊断后0～6年β细胞功能的数据来源于UKPDS人群，并使用稳态评估HOMA模式进行测算。数据向前和向后进行推导。糖耐量临床状况与β细胞功能相关。
除了β细胞功能的逐渐减退外，2型糖尿病患者胰岛素分泌的第二个主要缺陷是第一时相胰岛素分泌的缺失(图3)，引起餐后血糖显著升高，使得后一时相(第二时相)的胰岛素过度分泌，这将造成晚期的餐后低血糖。
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图3 非糖尿病患者和糖尿病患者静脉注射葡萄糖致胰岛素反应的模式。
在有临床症状的2型糖尿病第一阶段，磺脲类药物单药治疗可以有效降低血糖和改善HbA1c；至2型糖尿病第二阶段，剩余的β细胞胰岛素储备严重受损，可释放的胰岛素已不足以控制血糖，此时磺脲类药物需要与其他类型的降糖药合用才可达满意疗效；最后，在2型糖尿病的第三阶段，胰腺β细胞胰岛素分泌储备非常差，在这一阶段磺脲类是无效的降糖药物。
点 评
这篇综述复习了最近的有关资料，显示在糖尿病的发展过程中，无论使用任何药物进行治疗，β细胞功能衰减的速度都是相同的。很多年以来，临床医生认为由于磺脲类药物刺激β细胞分泌胰岛素，从而“损耗”β细胞，所以这类药物使用多年之后疗效减弱。最近从英国前瞻性糖尿病研究UKPDS中得到的证据反驳了这种观点。UKPDS的结果显示，对于糖尿病患者，无论使用饮食治疗、二甲双胍还是磺脲类药物，β细胞衰竭的速度都是相同的。由于β细胞功能的逐渐衰竭，对于2型糖尿病患者，单独使用任何一种口服降糖药物进行治疗都不能完全有效。然而，磺脲类药物与胰岛素和其他类型的口服降糖药物(包括噻唑烷二酮类，α-糖苷酶抑制剂和二甲双胍)联合应用是有效的。
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由于KATP通道在控制β细胞膜电位中的核心作用，使得KATP通道成为药物作用于β细胞并影响其功能的极为重要的靶点。目前的促胰岛素分泌剂全都是作用于此靶点。而新的药物，无论是否属于磺脲类药物，只要其能导致KATP通道的快速和短暂抑制，都将会在2型糖尿病的治疗中发挥重要作用。不过，随着我们对β细胞生理学和病理生理学了解的深入，希望能寻找到更多的药物作用靶点。如果在未来的50年里治疗药物仍局限于这一单一靶向，那将是非常遗憾的事情。
碘脲类药物大事记
1942年 发现一些含硫化合物能通过刺激胰岛素分泌降低血糖
1954年 开发出降糖药物甲苯磺丁脲(甲糖宁)
1966年 开发出第一个第二代降糖药物格列本脲
1968年 发现磺脲类药物能使β细胞的细胞膜去极化
, 百拇医药
1980年 发现去极化是通过降低K离子通透性完成
1984～1985年 应用膜片钳技术鉴别出KATP通道，并显示磺脲类药能阻断该通道
1989年 放射配体结合研究证实β细胞膜上有磺脲类药物高亲和力受体
1995年 分子时代——纯化并克隆出磺脲类药物高亲和力受体SUR1
1995年 通过SUR1和Kir6.2重构β细胞上KATP通道，证实SUR1构成调节亚单位及Kir6.2构成KATP通道孔型结构
1966年 克隆出低亲和力的“肌肉”SUR2受体, 百拇医药
对于大多数新诊断的2型糖尿病患者，磺脲类药物可以使空腹血糖下降50～80 mg/dk，使HbA1c下降1.0%～2.5%。因为2型糖尿病患者的β细胞功能随时间而衰减，磺脲类药物对临床上新诊断的糖尿病患者血糖降低十分有效，而对于临床诊断超过10年的2型糖尿病患者疗效相对较差。本文将重点介绍磺脲类药物的作用机制及临床应用指征。
磺脲类药物的发现
发现磺脲类药物有降血糖的作用始于60年前的法国。1942年，Montpekkier医学院的Marcek Janbon负责评估磺胺类药物2254 RP化合物在伤寒病治疗中的作用。这种化合物(也称为VK 57或IPTD)是1941年由Vonkennek和Kimmig合成，当时发现它对伤寒杆菌有轻度的抑制作用。但用药后却发现一些患者出现不明原因死亡。通过研究，Janbon及其同事终于发现死亡原因是2254 RP有降低血糖的作用。1942年6月，Auguste Loubatieres通过实验证实了这种“副作用”，并进一步深入研究了磺脲类药物降低血糖的机制。
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1954年的春天，柏林发生了类似的现象，当时Fanke和Fuchs等注意到有一类新研制的磺胺类药物在治疗各种细菌感染时能导致患者血糖降低。这种化合物称为BZ 55或氨磺丁脲。这种降糖作用在正常人体中被发现，经过动物实验证实，并迅速在糖尿病患者中得到验证。研究发现，氨磺丁脲能有效降低那些不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者的血糖和尿糖。不久，人工合成了甲苯磺丁脲，并发现虽然它没有抗菌作用，但却有明显的降血糖作用。大量的实验和临床研究证明，甲苯磺丁脲对于治疗2型糖尿病非常有效。格列本脲作为第二代磺脲类药物中第一个更有效的降糖药物，于1966年开始在临床应用。
磺脲类药物的作用机制
β细胞分泌胰岛素主要由细胞外葡萄糖浓度进行调节。细胞外葡萄糖浓度在3～10 mmok/k(54～180 mg/dk)进行变动会迅速引起β细胞ATPADP比例的变动。此时，β细胞膜上的特异性葡萄糖转运体(GLUT-2葡萄糖转运体)和引起葡萄糖磷酸化的特异性激酶(葡萄糖激酶)使葡萄糖快速进入细胞内并磷酸化，产生的6-磷酸葡萄糖被立即代谢产生能量，使ADP转变成ATP。β细胞通过ATPADP比例的改变感受周围环境中葡萄糖浓度的变化。
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β细胞将其对细胞外葡萄糖浓度的感知转化为适量胰岛素的分泌，这种机制是通过细胞膜上的两个离子通道来实现的。一个是K+通道；另一个是L-型Ca2+通道。
当血浆葡萄糖浓度上升从而引起ATPADP比例升高时，K+通道开始关闭，使细胞膜上的部分区域去极化引起电压依赖性L-型Ca2+通道开放，Ca2+进入细胞内，胞浆中Ca2+浓度升高，从而刺激胰岛素分泌。ATPADP比例越高，K+通道关闭得越多，引起细胞膜上更多区域去极化，使更多电压依赖性Ca2+通道开放，释放更多胰岛素。
细胞内ATPADP比例对血浆葡萄糖水平变化反应快速，ATP敏感性K+通道KATP通道对ATPADP比例变化的反应时间也不存在任何迟滞，这些使得β细胞可以适当地调整血浆葡萄糖水平。
图1对KATP作了具体的描述。KATP通道包括两个亚单位：一是内向整流钾通道(Kir6.2)，构成孔型结构；另一种是被称为SUR1的调节亚单位，控制KATP通道的活性状态。SUR1亚单位不但有与ATP结合的位点，而且还拥有几个识别磺脲类分子的位点和一个识别氯茴苯酸类分子的位点。这些结合位点与相应配体结合后活化，引起KATP通道关闭。
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图1 KATP通道的亚单位包括内向整流通道(Kir6.2)和调节成分(SUR1)。不论内向整流钾通道开放还是关闭，SUR1都起着调节作用。SUR1亚单位包括ATP、磺脲类和氯茴苯酸类各自独特的结合位点。
磺脲类药物的特点
各种磺脲类药物主要是通过关闭β细胞膜上KATP通道来增加内源性胰岛素分泌。决定各种磺脲类药物不同临床效果的因素包括：与KATP通道SUR亚单位结合的亲和力和动力学、口服给药后的生物利用度、血浆水平达峰时间、血浆半衰期t1/2、代谢机制和代谢产物活性、排泄途径、不良反应、胰腺外作用等。表1列出了常用磺脲类药物的特点。
表1 各种磺脲类药物的特点
磺脲类药物治疗2型糖尿病的合适指征
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磺脲类药物在2型糖尿病患者中的适当应用可以根据糖尿病发生发展的各个阶段来详加说明。无论胰岛素抵抗是否存在，2型糖尿病患者β细胞都在逐渐衰减。如果胰岛素抵抗存在，在初期胰岛素分泌将会增多，以此代偿受损的胰岛素作用。但随着病情从糖耐量正常发展到糖耐量减低再发展到2型糖尿病，胰岛素的分泌量将逐渐减少。图2描述了β细胞功能的减退过程及其与糖耐量不同临床阶段的关系。
图2 2型糖尿病的病程与β细胞功能的关系。诊断后0～6年β细胞功能的数据来源于UKPDS人群，并使用稳态评估HOMA模式进行测算。数据向前和向后进行推导。糖耐量临床状况与β细胞功能相关。
除了β细胞功能的逐渐减退外，2型糖尿病患者胰岛素分泌的第二个主要缺陷是第一时相胰岛素分泌的缺失(图3)，引起餐后血糖显著升高，使得后一时相(第二时相)的胰岛素过度分泌，这将造成晚期的餐后低血糖。
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图3 非糖尿病患者和糖尿病患者静脉注射葡萄糖致胰岛素反应的模式。
在有临床症状的2型糖尿病第一阶段，磺脲类药物单药治疗可以有效降低血糖和改善HbA1c；至2型糖尿病第二阶段，剩余的β细胞胰岛素储备严重受损，可释放的胰岛素已不足以控制血糖，此时磺脲类药物需要与其他类型的降糖药合用才可达满意疗效；最后，在2型糖尿病的第三阶段，胰腺β细胞胰岛素分泌储备非常差，在这一阶段磺脲类是无效的降糖药物。
点 评
这篇综述复习了最近的有关资料，显示在糖尿病的发展过程中，无论使用任何药物进行治疗，β细胞功能衰减的速度都是相同的。很多年以来，临床医生认为由于磺脲类药物刺激β细胞分泌胰岛素，从而“损耗”β细胞，所以这类药物使用多年之后疗效减弱。最近从英国前瞻性糖尿病研究UKPDS中得到的证据反驳了这种观点。UKPDS的结果显示，对于糖尿病患者，无论使用饮食治疗、二甲双胍还是磺脲类药物，β细胞衰竭的速度都是相同的。由于β细胞功能的逐渐衰竭，对于2型糖尿病患者，单独使用任何一种口服降糖药物进行治疗都不能完全有效。然而，磺脲类药物与胰岛素和其他类型的口服降糖药物(包括噻唑烷二酮类，α-糖苷酶抑制剂和二甲双胍)联合应用是有效的。
, http://www.100md.com
由于KATP通道在控制β细胞膜电位中的核心作用，使得KATP通道成为药物作用于β细胞并影响其功能的极为重要的靶点。目前的促胰岛素分泌剂全都是作用于此靶点。而新的药物，无论是否属于磺脲类药物，只要其能导致KATP通道的快速和短暂抑制，都将会在2型糖尿病的治疗中发挥重要作用。不过，随着我们对β细胞生理学和病理生理学了解的深入，希望能寻找到更多的药物作用靶点。如果在未来的50年里治疗药物仍局限于这一单一靶向，那将是非常遗憾的事情。
碘脲类药物大事记
1942年 发现一些含硫化合物能通过刺激胰岛素分泌降低血糖
1954年 开发出降糖药物甲苯磺丁脲(甲糖宁)
1966年 开发出第一个第二代降糖药物格列本脲
1968年 发现磺脲类药物能使β细胞的细胞膜去极化
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1980年 发现去极化是通过降低K离子通透性完成
1984～1985年 应用膜片钳技术鉴别出KATP通道，并显示磺脲类药能阻断该通道
1989年 放射配体结合研究证实β细胞膜上有磺脲类药物高亲和力受体
1995年 分子时代——纯化并克隆出磺脲类药物高亲和力受体SUR1
1995年 通过SUR1和Kir6.2重构β细胞上KATP通道，证实SUR1构成调节亚单位及Kir6.2构成KATP通道孔型结构
1966年 克隆出低亲和力的“肌肉”SUR2受体, 百拇医药