聚焦药源性流感样综合征
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中国医药报
笔者在多年的临床工作实践中发现，许多药物在使用过程中也会出现一些貌似流感的不良反应。由于这一特殊的药物不良反应易与流感混淆，目前尚未引起人们的普遍关注，对此，笔者查阅了国内外文献的相关内容，并结合自己的临床观察撰写此文以引起临床医师重视。
药物引起流感症状的现象最早于1967年应用干扰素(IFN)时被发现，以后文献报道渐多。后来，临床将由药物诱发的以寒战发热、头痛、四肢肌肉酸痛等类似感冒的症候群为主，伴或不伴有全身不适、鼻塞、流涕、皮疹等表现的一组症状群称为“药源性流感样综合征(DFS)”。
■常见致病药物的发病特征与规律
利福平。利福平(RFP)为DFS的主要致病药物之一，近年随着其用途的不断扩展，致病性日益受到关注。据统计，RFP致DFS多达20%~30%，但国内仅0.3%，可能与国人用量偏小或较少采用间歇疗法以及未加注意而漏诊有关。目前认为，每日用药者可以不断中和已产生的RFP抗体，机体易于免疫耐受，而间隔疗法则否。笔者尝试出现DFS后每天给予小剂量RFP后，可使症状显著减轻或不出现。
, 百拇医药
青霉素类。以哌拉青霉素、氨苄西林、苯唑青霉素等品种多见，以鼻塞、喷嚏为首发症状，可伴有血清病样反应及皮疹、腹痛、腹泻等。笔者曾见1例输入哌拉西林后15分钟左右出现鼻塞、咽干、四肢无力，体温不高，撤药后消失，曾多次误以为是输液时受凉。
链霉素。过去少见报道，可能与患者并用RFP，发生反应后常责之于后者而误诊有关。近年笔者曾遇到1例患者用药第6天时发病，全身关节痛伴剧烈头痛，恶心、呕吐，体温40℃，持续8小时缓解，以后屡用屡发。患者单独试用0.5肌注两小时后激发而确诊。另有人报道1例用药14天发病，并伴血压下降，严重心律失常，停药后消失。
干扰素。国外报告首次用药后2~4小时约90%出现DFS，尤其用量大于4百万单位/次时，症状持续4~8小时不等，病情轻重与IFN的种类、剂量、纯度、给药途径及用药者的年龄、机体状态等因素有关。干扰素引起的DFS发热出现早而常见，用醋氨酚、泼尼松治疗有效，但可能减弱临床疗效，故其价值有限。用量从小于3百万单位次开始逐渐增加者反应出现频率与严重程度可大为减轻而不影响治疗。
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聚肌胞。国外报告用量大于1毫克/千克时易DFS随剂量递增而症状加重。国内用量仅为国外推荐量的1%~10%(0.04~0.12毫克/千克)，故DFS罕见。但笔者自1990年以来发现多例肌注4毫克/次，1小时后发病，皮试阳性者，症状多轻微，易于漏诊、误诊。
白介素-2。据报道，IL-2在常规用量下(6~15百万单位/天)，偶可罹发DFS。常伴有发热、肌痛、疲乏等不适，可能与IL-2作为一种炎性介质，激活机体多种细胞活素有关。大剂量应用时，除DSF外，尚可引发致命性微血管渗漏综合征，病人出现严重水肿、低血压和肺功能损害。
左旋咪唑。长期用药者25%发病，症状多轻，但可伴胃肠功能紊乱和中枢兴奋，预后多好。曾有报道3例女性顿服150毫克致严重DFS者，1例伴全身猩红热样皮疹、头晕、呕吐、终因呼衰致死，可能与个体差异有关。
抗病毒药物。临床发现，在运用阿糖腺苷、无环鸟苷、利巴韦林、更昔洛韦、叠氮胸苷、拉米夫定及新问世的阿德福韦等药物的过程中，一小部分患者可发生DFS，常伴发热、皮疹、消化道症状、血细胞减少、肾功能损害等症状，停药后可恢复，预后良好。
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疫苗类。布氏菌苗皮肤划痕接种后约有0.8~2.2%罹发DFS，症状轻。接种麻疹者所致症状轻重，可伴结膜炎、鼻炎、胸痛等持续2~9天，亦称非典型麻疹综合征(AMS)。
抗癫痫药物。加巴喷丁、拉莫三嗪及非氨脂为近年常用的儿童抗癫痫剂。儿童应用非氨脂时，DFS可为首发不良反应，尤需长期服用者。此种DFS可伴有头痛、恶心、呕吐、头晕，少数伴有镇静作用、学习困难、体重下降、失眠等。个别儿童甚至出现贫血、肝功能衰竭。因此1994年美国FDA不再将本剂用于儿童。加巴喷丁、拉莫三嗪引起DFS者偶见，症状多较轻。
抗抑郁剂。三环类抗抑郁剂有致DFS的散在报道。中枢性5-羟色胺(5-HT)受体阻滞剂帕罗西汀，抗抑郁作用较三环类显效快而作好且副作用轻微短暂，是近年较为常用的抗抑郁药物之一。有报道日用量超过20毫克而突然撤药时，可出现DFS，患者常伴有恶梦、惊恐、头晕、失眠等精神反应及肌肉疼痛等不适。
, http://www.100md.com 植物毒素。如蓖麻毒素和相思豆毒素近年静脉给药用于治疗恶性肿瘤，病人耐受性较好。一部分人可于用后4~6小时出现DFS，常伴劳累感、乏力、肌肉疼痛、恶心甚至呕吐，多持续1~2天逐渐缓解。
其它。西咪替丁致DFS罕见(1/650)，症状轻，预后好，但易误诊；我们应用胸腺因子D后有两例发生DFS，另于应用低分子右旋糖酐治疗肝炎时见到6例发病，均系用同一厂家产品后发生，换药后未再出现；两性霉素B治疗霉菌性脑膜炎时因治疗量与中毒量接近，亦易至DFS。
■防治措施
DFS防治无特异性，临床需注意下列情况：
避免用某些药。左旋咪唑调节免疫、驱虫分别可改用效果更好的环孢素、肠虫清等取代；聚肌胞治乙肝可改用IFN、长效复合干扰素、核苷类似物、乙肝治疗性疫苗等。
合理用药。有青霉素等过敏体质者用药宜慎，密切注意变化，RFP应用每日一次连续疗法，干扰素从和小剂量开始应用或予间歇疗法，使患者逐渐耐受。
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提高药物质量。低分子右旋糖酐、IFN等，提高及纯度可大大降低发病率及反应程度。
对症治疗某些药物临床无法替代，虽反应重而又必须应用者如两性霉B可对症治疗：合用地塞米松、阿司匹林、消炎痛等，并用5-氟胞嘧啶等，以此通过药理协同作用而减少前者用量，亦是减轻不良反应的良好的措施之一。
值得注意的是，DFS在某些病人中可能是正常的治疗反应表现，提示用药后机体有较好或较正常的免疫应答，对抗病毒治疗尤然，若患者逐渐耐受或反应不剧烈，可于密切观察下暂不予处理，非甾体抗炎药物虽可较快改善症状但可能降
低疗效，并非人人皆宜。因而DFS的处理亦应遵循个体化的原则。, 百拇医药
药物引起流感症状的现象最早于1967年应用干扰素(IFN)时被发现，以后文献报道渐多。后来，临床将由药物诱发的以寒战发热、头痛、四肢肌肉酸痛等类似感冒的症候群为主，伴或不伴有全身不适、鼻塞、流涕、皮疹等表现的一组症状群称为“药源性流感样综合征(DFS)”。
■常见致病药物的发病特征与规律
利福平。利福平(RFP)为DFS的主要致病药物之一，近年随着其用途的不断扩展，致病性日益受到关注。据统计，RFP致DFS多达20%~30%，但国内仅0.3%，可能与国人用量偏小或较少采用间歇疗法以及未加注意而漏诊有关。目前认为，每日用药者可以不断中和已产生的RFP抗体，机体易于免疫耐受，而间隔疗法则否。笔者尝试出现DFS后每天给予小剂量RFP后，可使症状显著减轻或不出现。
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青霉素类。以哌拉青霉素、氨苄西林、苯唑青霉素等品种多见，以鼻塞、喷嚏为首发症状，可伴有血清病样反应及皮疹、腹痛、腹泻等。笔者曾见1例输入哌拉西林后15分钟左右出现鼻塞、咽干、四肢无力，体温不高，撤药后消失，曾多次误以为是输液时受凉。
链霉素。过去少见报道，可能与患者并用RFP，发生反应后常责之于后者而误诊有关。近年笔者曾遇到1例患者用药第6天时发病，全身关节痛伴剧烈头痛，恶心、呕吐，体温40℃，持续8小时缓解，以后屡用屡发。患者单独试用0.5肌注两小时后激发而确诊。另有人报道1例用药14天发病，并伴血压下降，严重心律失常，停药后消失。
干扰素。国外报告首次用药后2~4小时约90%出现DFS，尤其用量大于4百万单位/次时，症状持续4~8小时不等，病情轻重与IFN的种类、剂量、纯度、给药途径及用药者的年龄、机体状态等因素有关。干扰素引起的DFS发热出现早而常见，用醋氨酚、泼尼松治疗有效，但可能减弱临床疗效，故其价值有限。用量从小于3百万单位次开始逐渐增加者反应出现频率与严重程度可大为减轻而不影响治疗。
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聚肌胞。国外报告用量大于1毫克/千克时易DFS随剂量递增而症状加重。国内用量仅为国外推荐量的1%~10%(0.04~0.12毫克/千克)，故DFS罕见。但笔者自1990年以来发现多例肌注4毫克/次，1小时后发病，皮试阳性者，症状多轻微，易于漏诊、误诊。
白介素-2。据报道，IL-2在常规用量下(6~15百万单位/天)，偶可罹发DFS。常伴有发热、肌痛、疲乏等不适，可能与IL-2作为一种炎性介质，激活机体多种细胞活素有关。大剂量应用时，除DSF外，尚可引发致命性微血管渗漏综合征，病人出现严重水肿、低血压和肺功能损害。
左旋咪唑。长期用药者25%发病，症状多轻，但可伴胃肠功能紊乱和中枢兴奋，预后多好。曾有报道3例女性顿服150毫克致严重DFS者，1例伴全身猩红热样皮疹、头晕、呕吐、终因呼衰致死，可能与个体差异有关。
抗病毒药物。临床发现，在运用阿糖腺苷、无环鸟苷、利巴韦林、更昔洛韦、叠氮胸苷、拉米夫定及新问世的阿德福韦等药物的过程中，一小部分患者可发生DFS，常伴发热、皮疹、消化道症状、血细胞减少、肾功能损害等症状，停药后可恢复，预后良好。
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疫苗类。布氏菌苗皮肤划痕接种后约有0.8~2.2%罹发DFS，症状轻。接种麻疹者所致症状轻重，可伴结膜炎、鼻炎、胸痛等持续2~9天，亦称非典型麻疹综合征(AMS)。
抗癫痫药物。加巴喷丁、拉莫三嗪及非氨脂为近年常用的儿童抗癫痫剂。儿童应用非氨脂时，DFS可为首发不良反应，尤需长期服用者。此种DFS可伴有头痛、恶心、呕吐、头晕，少数伴有镇静作用、学习困难、体重下降、失眠等。个别儿童甚至出现贫血、肝功能衰竭。因此1994年美国FDA不再将本剂用于儿童。加巴喷丁、拉莫三嗪引起DFS者偶见，症状多较轻。
抗抑郁剂。三环类抗抑郁剂有致DFS的散在报道。中枢性5-羟色胺(5-HT)受体阻滞剂帕罗西汀，抗抑郁作用较三环类显效快而作好且副作用轻微短暂，是近年较为常用的抗抑郁药物之一。有报道日用量超过20毫克而突然撤药时，可出现DFS，患者常伴有恶梦、惊恐、头晕、失眠等精神反应及肌肉疼痛等不适。
, http://www.100md.com 植物毒素。如蓖麻毒素和相思豆毒素近年静脉给药用于治疗恶性肿瘤，病人耐受性较好。一部分人可于用后4~6小时出现DFS，常伴劳累感、乏力、肌肉疼痛、恶心甚至呕吐，多持续1~2天逐渐缓解。
其它。西咪替丁致DFS罕见(1/650)，症状轻，预后好，但易误诊；我们应用胸腺因子D后有两例发生DFS，另于应用低分子右旋糖酐治疗肝炎时见到6例发病，均系用同一厂家产品后发生，换药后未再出现；两性霉素B治疗霉菌性脑膜炎时因治疗量与中毒量接近，亦易至DFS。
■防治措施
DFS防治无特异性，临床需注意下列情况：
避免用某些药。左旋咪唑调节免疫、驱虫分别可改用效果更好的环孢素、肠虫清等取代；聚肌胞治乙肝可改用IFN、长效复合干扰素、核苷类似物、乙肝治疗性疫苗等。
合理用药。有青霉素等过敏体质者用药宜慎，密切注意变化，RFP应用每日一次连续疗法，干扰素从和小剂量开始应用或予间歇疗法，使患者逐渐耐受。
, 百拇医药
提高药物质量。低分子右旋糖酐、IFN等，提高及纯度可大大降低发病率及反应程度。
对症治疗某些药物临床无法替代，虽反应重而又必须应用者如两性霉B可对症治疗：合用地塞米松、阿司匹林、消炎痛等，并用5-氟胞嘧啶等，以此通过药理协同作用而减少前者用量，亦是减轻不良反应的良好的措施之一。
值得注意的是，DFS在某些病人中可能是正常的治疗反应表现，提示用药后机体有较好或较正常的免疫应答，对抗病毒治疗尤然，若患者逐渐耐受或反应不剧烈，可于密切观察下暂不予处理，非甾体抗炎药物虽可较快改善症状但可能降
低疗效，并非人人皆宜。因而DFS的处理亦应遵循个体化的原则。, 百拇医药