经依立替康治疗后仍出现病情进展的患者，可优先选择西妥昔单抗与依立替康联合治疗
http://www.100md.com
医药经济报
在过去10年中，晚期结直肠癌患者的中位生存时间由原来的12个月提高到18～21个月，其主要原因是由于使用了依立替康和奥沙利铂。依立替康(一种半合成喜树碱，可以抑制拓扑异构酶I)和奥沙利铂(一种第三代铂类复合物)常常与氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸联合使用，作为治疗晚期结直肠癌的一线疗法。
表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB受体家族的一员，研究表明，EGFR的表达和结直肠癌的发生密切相关，并且EGFR高表达预示患者的预后较差。西妥昔单抗(cetuximab，Erbitux)是一种嵌合IgG1单克隆抗体，它可以高度特异性地结合EGFR，从而阻断配体导致的EGFR磷酸化。此外，西妥昔单抗还可以增强依立替康和放疗的疗效。
先前已有Ⅱ期临床研究表明，西妥昔单抗和依立替康联合治疗经氟尿嘧啶和依立替康治疗后仍出现病情复发的患者，有效率可达17%。
在该项研究中，研究者选取了有EGFR表达、经依立替康治疗后复发的结直肠癌患者，对西妥昔单抗和依立替康的联合疗法以及西妥昔单抗单药疗法的疗效进行了观察。该研究结果发表在2004年7月22日出版的《新英格兰医学杂志》上。
, 百拇医药
试验设计
受试者
选取的受试者为年龄在18岁以上、患有Ⅳ期并经组织学证实的结直肠腺癌患者。其他入选标准包括Karnofsky评分在60分或以上；较好的血液学功能[血红蛋白含量至少9g/dk(5.6mmok/k)，中性粒细胞计数至少1500/cm3；血小板计数至少100000/cm3]；较好的肾功能(血清肌酐不超过正常上限的1.5倍)和肝功能(胆红素不超过正常上限的1.5倍；转氨酶不高于正常上限的5倍)。
此外，受试者必须先参加为期至少6周的依立替康单独治疗或与其他化疗药物联合治疗的预试验，并且在治疗期间或治疗后的3个月内出现了病情的进展。通过CT或MRI对病情进展情况进行确诊。要求受试者至少有一处二维可测量病灶；并且经免疫组化证实，原发病灶或至少一处转移性病灶的EGFR表达为阳性。
治疗方案
, 百拇医药
该项研究在11个欧洲国家的56家中心展开，采用开放性、随机研究方法。随机分组前，通过免疫组化分析对肿瘤的EGFR表达情况进行了测定。随后按照2∶1的比例将合格受试者随机分配至西妥昔单抗和依立替康联合治疗组或西妥昔单抗单药组。
西妥昔单抗的用法为初始剂量400mg/m2，之后的剂量为每周注射250mg/m2。至少在第1次注射给药前，对受试者予以组胺受体拮抗剂治疗。联合治疗组的受试者同时还接受与先前研究中所用剂量相同的依立替康治疗。所有受试者均持续治疗，直至病情出现进展或发生不可耐受的毒性反应。单药组中病情出现进展的受试者，可以继续接受西妥昔单抗的治疗，并同时辅以与先前研究中相同剂量的依立替康治疗(即转为联合治疗方案)。
通过相同的诊断方法(CT或MRI)，在治疗的前24周内，每6周进行1次肿瘤响应情况的评价，随后每3个月进行1次。由研究者依据实体瘤治疗响应评价标准(RSCIST)以及由3名放射科医生和1名肿瘤科医生依据修订版WHO标准对肿瘤情况进行评价。根据国立癌症研究所(NCI)毒性标准第2版进行毒性反应的评价。
, http://www.100md.com
根据WHO标准，完全响应定义为所有可测病灶消失，且未出现新的损害；部分响应定义为所有二维可测病灶最大垂直直径总和缩小50%，其它病灶未进展且未出现新的损害；病情稳定定义为肿瘤体积缩小不超过50%或有一个或多个可测病灶体积增大不超过25%，同时未出现新损害；病情进展定义为至少有一个二维可测病灶增大25%并出现新损害。
试验结果
在2001年7月至2002年5月期间，共有577名患者接受筛查，474名(82.1%)为EGFR阳性肿瘤患者，其中329名受试者参与该项研究。218名被随机分配至西妥昔单抗和依立替康联合治疗组，111名被分配至西妥昔单抗单药组。研究中有3名受试者出现偏倚，两组各有1名患者没有出现明显的EGFR表达的证据，联合治疗组有1名在入选时没有转移性结直肠癌证据而被排除。两组受试者的基线特点没有显著性差异。约80%的受试者曾接受过两种或更多的针对癌肿的药物治疗。所有受试者均接受过依立替康，206名(62.6%)受试者还接受过奥沙利铂治疗。
, 百拇医药
意向治疗分析表明，联合治疗组的总响应率(完全响应+部分响应)为22.9%(95%CI，17.5%～29.1%)，而单药组的总响应率为10.8%(95%CI，5.1%～18.1%，P＝0.007)。联合治疗组的中位疗效持续时间为5.7个月，单药组为4.2个月。联合治疗组的病情总体控制率(完全响应+部分响应+病情稳定)为55.5%，而单药组为32.4%(P<0.001)。当对依立替康治疗无效的情况重新进行更为严格的定义后(即治疗期间或治疗1个月后出现病情进展)，合格受试者的数目下降为206名，这时，联合治疗组和单药组的总响应率分别为25.2%(95%CI，18.1%～33.4%)和14.1%(95%CI，7.0%～24.4%，P＝0.07)。
另外，该项研究还发现，西妥昔单抗疗法对在先前研究中单独接受依立替康和接受依立替康、奥沙利铂联合治疗受试者同样有效。先前研究中接受联合治疗的受试者在联合治疗组的响应率为22.2%，单药组为8.5%(P＝0.01)。统计学回归模型表明，在对两组受试者的年龄、性别、整体状态和先前治疗方案等因素进行调整后，两组的总响应率差异仍然存在。
, 百拇医药
研究结果还表明，EGFR的表达程度(包括EGFR阳性肿瘤细胞的百分比和各细胞的最大染色强度两方面)和临床总响应率之间没有显著相关性(P＝0.87和P＝0.64)。但是，西妥昔单抗治疗后出现皮肤反应受试者的响应率显著高于没有出现皮肤反应的受试者[联合治疗组分别为25.8%和6.3%(P＝0.005)；单药组分别为13.0%和0%]。
在意向治疗分析中，联合治疗组的中位病情缓解时间(TTP)为4.1个月，而单药组为1.5个月。联合治疗组病情进展的危险度为0.54(95%CI，0.42～0.71)，表明与单药组相比，疾病进展的风险下降了46%(时序检验，P<0.001)。在联合治疗组中，治疗的第3和第6个月仍然没有病情进展的百分率分别为54%(95%CI，47%～61%)和30%(95%CI，23%～37%)，单药组分别为28%(95%CI，19%～37%)和8%(95%CI，1%～14%)。在接受依立替康治疗期间或1个月后就出现病情进展的206名受试者中，原来接受依立替康单独治疗与依立替康和奥沙利铂联合治疗的受试者的TTP没有显著性差异。
, http://www.100md.com
截止2003年1月，329名受试者中有215人(65.3%)死亡(联合治疗组140名，单药组75名)。联合治疗组的整体中位生存时间为8.6个月，单药组为6.9个月。两组受试者死亡的风险比为0.91(95%CI，0.68～1.21)，没有显著性统计学差异(时序检验，P＝0.48)。在联合治疗组中，第6个月和第12个月的总体生存率分别为66%(95%CI，60%～72%)和29%(95%CI，22%～37%)，单药组在第6个月和第12个月的总体生存率分别为58%(95%CI，49%～67%)和32%(95%CI，23%～41%)。联合治疗组中出现皮肤反应和没有出现皮肤反应受试者的中位生存时间分别为9.1和3.0个月，单药组分别为8.1和2.5个月。
单药组共有56名受试者在病情进展后又同时接受了依立替康治疗。在转至联合治疗组后，其中2名(3.6%)出现了部分缓解，另外还有20名(35.7)病情稳定。该56名转至联合治疗组的受试者中位TTP为1.4个月。这或许也正是导致两组在总体生存情况方面没有显著性统计学差异的部分原因。
, 百拇医药
在毒性反应方面，329名受试者中，共有4人(1.2%)出现了西妥昔单抗导致的严重过敏反应，从而被迫终止治疗。研究中没有出现与治疗相关的死亡。两组分别约有80%的受试者出现了暗疮样皮疹，但联合治疗组和单药组的3～4度皮肤毒性反应的发生率分别仅为9.4%和5.2%。在253名女性受试者中，有225名(88.9%)出现了各种类型的暗疮样皮疹，皮疹在西妥昔单抗开始治疗的前3周内出现。联合治疗组的腹泻和中性粒细胞减少的情况明显多于单药组，但是发生频率均小于依立替康单药治疗的出现频率。
试验讨论
该项随机研究结果表明，西妥昔单抗和依立替康联合治疗组的疗效显著优于西妥昔单抗单药组，在总治疗响应率和TTP等指标上均有显著性差异，表明对于经依立替康治疗后出现病情复发的患者而言，应优先考虑联合治疗方案。而且，先前接受的治疗方案以及先前是否使用奥沙利铂等化疗药物，均不会影响到西妥昔单抗与依立替康联合治疗方案的响应率。西妥昔单抗单独疗法也有疗效，而且毒性反应较小，因此可用于治疗那些未被考虑采用依立替康治疗的结直肠癌患者或不愿接受联合治疗方案的患者。
, 百拇医药
暗疮样皮疹或斑丘疹是EGFR被阻断后的一种特征性反应。该项研究也表明了皮疹反应的严重程度和总响应率和生存情况呈正相关。
另外，与治疗乳腺癌的曲妥珠单抗抑制HER2不同的是，该项研究并没有观察到西妥昔单抗的疗效和EGFR表达水平相关的结果。由于该项研究选取的受试者均为EGFR表达阳性的患者，所以该项研究方案是否对EGFR阴性的患者也有疗效现在还不得而知。
对于晚期结直肠癌患者接受氟尿嘧啶、依立替康和奥沙利铂联合治疗可使其生存时间延长18～21个月，然而，一旦患者对这三种标准治疗药物不再有响应，他们就没有别的选择了。因此，对这类患者而言，西妥昔单抗和依立替康联合治疗的响应率达到22.9%是非常有临床意义的。这一响应率高于病人对奥沙利铂联合氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸的响应率(9.6%)。不过，采用以上这两种联合治疗方案，病人的病情进展和生存的中位时间无明显差异，此外，先前进行的奥沙利铂治疗对西妥昔单抗没有抑制但也没有促进作用。不过，对先前治疗结果不理想的结直肠癌患者而言，联合治疗组和单药组1年的生存率可分别高达29%和32%，是很让人兴奋的结果。, http://www.100md.com
表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB受体家族的一员，研究表明，EGFR的表达和结直肠癌的发生密切相关，并且EGFR高表达预示患者的预后较差。西妥昔单抗(cetuximab，Erbitux)是一种嵌合IgG1单克隆抗体，它可以高度特异性地结合EGFR，从而阻断配体导致的EGFR磷酸化。此外，西妥昔单抗还可以增强依立替康和放疗的疗效。
先前已有Ⅱ期临床研究表明，西妥昔单抗和依立替康联合治疗经氟尿嘧啶和依立替康治疗后仍出现病情复发的患者，有效率可达17%。
在该项研究中，研究者选取了有EGFR表达、经依立替康治疗后复发的结直肠癌患者，对西妥昔单抗和依立替康的联合疗法以及西妥昔单抗单药疗法的疗效进行了观察。该研究结果发表在2004年7月22日出版的《新英格兰医学杂志》上。
, 百拇医药
试验设计
受试者
选取的受试者为年龄在18岁以上、患有Ⅳ期并经组织学证实的结直肠腺癌患者。其他入选标准包括Karnofsky评分在60分或以上；较好的血液学功能[血红蛋白含量至少9g/dk(5.6mmok/k)，中性粒细胞计数至少1500/cm3；血小板计数至少100000/cm3]；较好的肾功能(血清肌酐不超过正常上限的1.5倍)和肝功能(胆红素不超过正常上限的1.5倍；转氨酶不高于正常上限的5倍)。
此外，受试者必须先参加为期至少6周的依立替康单独治疗或与其他化疗药物联合治疗的预试验，并且在治疗期间或治疗后的3个月内出现了病情的进展。通过CT或MRI对病情进展情况进行确诊。要求受试者至少有一处二维可测量病灶；并且经免疫组化证实，原发病灶或至少一处转移性病灶的EGFR表达为阳性。
治疗方案
, 百拇医药
该项研究在11个欧洲国家的56家中心展开，采用开放性、随机研究方法。随机分组前，通过免疫组化分析对肿瘤的EGFR表达情况进行了测定。随后按照2∶1的比例将合格受试者随机分配至西妥昔单抗和依立替康联合治疗组或西妥昔单抗单药组。
西妥昔单抗的用法为初始剂量400mg/m2，之后的剂量为每周注射250mg/m2。至少在第1次注射给药前，对受试者予以组胺受体拮抗剂治疗。联合治疗组的受试者同时还接受与先前研究中所用剂量相同的依立替康治疗。所有受试者均持续治疗，直至病情出现进展或发生不可耐受的毒性反应。单药组中病情出现进展的受试者，可以继续接受西妥昔单抗的治疗，并同时辅以与先前研究中相同剂量的依立替康治疗(即转为联合治疗方案)。
通过相同的诊断方法(CT或MRI)，在治疗的前24周内，每6周进行1次肿瘤响应情况的评价，随后每3个月进行1次。由研究者依据实体瘤治疗响应评价标准(RSCIST)以及由3名放射科医生和1名肿瘤科医生依据修订版WHO标准对肿瘤情况进行评价。根据国立癌症研究所(NCI)毒性标准第2版进行毒性反应的评价。
, http://www.100md.com
根据WHO标准，完全响应定义为所有可测病灶消失，且未出现新的损害；部分响应定义为所有二维可测病灶最大垂直直径总和缩小50%，其它病灶未进展且未出现新的损害；病情稳定定义为肿瘤体积缩小不超过50%或有一个或多个可测病灶体积增大不超过25%，同时未出现新损害；病情进展定义为至少有一个二维可测病灶增大25%并出现新损害。
试验结果
在2001年7月至2002年5月期间，共有577名患者接受筛查，474名(82.1%)为EGFR阳性肿瘤患者，其中329名受试者参与该项研究。218名被随机分配至西妥昔单抗和依立替康联合治疗组，111名被分配至西妥昔单抗单药组。研究中有3名受试者出现偏倚，两组各有1名患者没有出现明显的EGFR表达的证据，联合治疗组有1名在入选时没有转移性结直肠癌证据而被排除。两组受试者的基线特点没有显著性差异。约80%的受试者曾接受过两种或更多的针对癌肿的药物治疗。所有受试者均接受过依立替康，206名(62.6%)受试者还接受过奥沙利铂治疗。
, 百拇医药
意向治疗分析表明，联合治疗组的总响应率(完全响应+部分响应)为22.9%(95%CI，17.5%～29.1%)，而单药组的总响应率为10.8%(95%CI，5.1%～18.1%，P＝0.007)。联合治疗组的中位疗效持续时间为5.7个月，单药组为4.2个月。联合治疗组的病情总体控制率(完全响应+部分响应+病情稳定)为55.5%，而单药组为32.4%(P<0.001)。当对依立替康治疗无效的情况重新进行更为严格的定义后(即治疗期间或治疗1个月后出现病情进展)，合格受试者的数目下降为206名，这时，联合治疗组和单药组的总响应率分别为25.2%(95%CI，18.1%～33.4%)和14.1%(95%CI，7.0%～24.4%，P＝0.07)。
另外，该项研究还发现，西妥昔单抗疗法对在先前研究中单独接受依立替康和接受依立替康、奥沙利铂联合治疗受试者同样有效。先前研究中接受联合治疗的受试者在联合治疗组的响应率为22.2%，单药组为8.5%(P＝0.01)。统计学回归模型表明，在对两组受试者的年龄、性别、整体状态和先前治疗方案等因素进行调整后，两组的总响应率差异仍然存在。
, 百拇医药
研究结果还表明，EGFR的表达程度(包括EGFR阳性肿瘤细胞的百分比和各细胞的最大染色强度两方面)和临床总响应率之间没有显著相关性(P＝0.87和P＝0.64)。但是，西妥昔单抗治疗后出现皮肤反应受试者的响应率显著高于没有出现皮肤反应的受试者[联合治疗组分别为25.8%和6.3%(P＝0.005)；单药组分别为13.0%和0%]。
在意向治疗分析中，联合治疗组的中位病情缓解时间(TTP)为4.1个月，而单药组为1.5个月。联合治疗组病情进展的危险度为0.54(95%CI，0.42～0.71)，表明与单药组相比，疾病进展的风险下降了46%(时序检验，P<0.001)。在联合治疗组中，治疗的第3和第6个月仍然没有病情进展的百分率分别为54%(95%CI，47%～61%)和30%(95%CI，23%～37%)，单药组分别为28%(95%CI，19%～37%)和8%(95%CI，1%～14%)。在接受依立替康治疗期间或1个月后就出现病情进展的206名受试者中，原来接受依立替康单独治疗与依立替康和奥沙利铂联合治疗的受试者的TTP没有显著性差异。
, http://www.100md.com
截止2003年1月，329名受试者中有215人(65.3%)死亡(联合治疗组140名，单药组75名)。联合治疗组的整体中位生存时间为8.6个月，单药组为6.9个月。两组受试者死亡的风险比为0.91(95%CI，0.68～1.21)，没有显著性统计学差异(时序检验，P＝0.48)。在联合治疗组中，第6个月和第12个月的总体生存率分别为66%(95%CI，60%～72%)和29%(95%CI，22%～37%)，单药组在第6个月和第12个月的总体生存率分别为58%(95%CI，49%～67%)和32%(95%CI，23%～41%)。联合治疗组中出现皮肤反应和没有出现皮肤反应受试者的中位生存时间分别为9.1和3.0个月，单药组分别为8.1和2.5个月。
单药组共有56名受试者在病情进展后又同时接受了依立替康治疗。在转至联合治疗组后，其中2名(3.6%)出现了部分缓解，另外还有20名(35.7)病情稳定。该56名转至联合治疗组的受试者中位TTP为1.4个月。这或许也正是导致两组在总体生存情况方面没有显著性统计学差异的部分原因。
, 百拇医药
在毒性反应方面，329名受试者中，共有4人(1.2%)出现了西妥昔单抗导致的严重过敏反应，从而被迫终止治疗。研究中没有出现与治疗相关的死亡。两组分别约有80%的受试者出现了暗疮样皮疹，但联合治疗组和单药组的3～4度皮肤毒性反应的发生率分别仅为9.4%和5.2%。在253名女性受试者中，有225名(88.9%)出现了各种类型的暗疮样皮疹，皮疹在西妥昔单抗开始治疗的前3周内出现。联合治疗组的腹泻和中性粒细胞减少的情况明显多于单药组，但是发生频率均小于依立替康单药治疗的出现频率。
试验讨论
该项随机研究结果表明，西妥昔单抗和依立替康联合治疗组的疗效显著优于西妥昔单抗单药组，在总治疗响应率和TTP等指标上均有显著性差异，表明对于经依立替康治疗后出现病情复发的患者而言，应优先考虑联合治疗方案。而且，先前接受的治疗方案以及先前是否使用奥沙利铂等化疗药物，均不会影响到西妥昔单抗与依立替康联合治疗方案的响应率。西妥昔单抗单独疗法也有疗效，而且毒性反应较小，因此可用于治疗那些未被考虑采用依立替康治疗的结直肠癌患者或不愿接受联合治疗方案的患者。
, 百拇医药
暗疮样皮疹或斑丘疹是EGFR被阻断后的一种特征性反应。该项研究也表明了皮疹反应的严重程度和总响应率和生存情况呈正相关。
另外，与治疗乳腺癌的曲妥珠单抗抑制HER2不同的是，该项研究并没有观察到西妥昔单抗的疗效和EGFR表达水平相关的结果。由于该项研究选取的受试者均为EGFR表达阳性的患者，所以该项研究方案是否对EGFR阴性的患者也有疗效现在还不得而知。
对于晚期结直肠癌患者接受氟尿嘧啶、依立替康和奥沙利铂联合治疗可使其生存时间延长18～21个月，然而，一旦患者对这三种标准治疗药物不再有响应，他们就没有别的选择了。因此，对这类患者而言，西妥昔单抗和依立替康联合治疗的响应率达到22.9%是非常有临床意义的。这一响应率高于病人对奥沙利铂联合氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸的响应率(9.6%)。不过，采用以上这两种联合治疗方案，病人的病情进展和生存的中位时间无明显差异，此外，先前进行的奥沙利铂治疗对西妥昔单抗没有抑制但也没有促进作用。不过，对先前治疗结果不理想的结直肠癌患者而言，联合治疗组和单药组1年的生存率可分别高达29%和32%，是很让人兴奋的结果。, http://www.100md.com