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中国医学论坛报
抗血小板治疗领域的热点话题
在刚刚结束的欧洲心脏病学会(ESC)2004年年会上，有关抗血小板药物应用的新进展、新观点、新问题层出不穷，专家们各抒己见，有些问题在会议上达成了共识，而有些问题有待以后的临床研究来回答。总之，专家们毫无疑问地肯定了阿司匹林是抗血小板治疗的基石，并对共识和指南未在临床实践中得到贯彻及阿司匹林的应用不足等表示忧虑。
长期以来，对抗血小板药物的抵抗一直存在争论，本次会议明确指出，抗血小板药物的抵抗广泛存在，包括新药氯吡格雷，而且各种药物抵抗的发生率可能是相近的，因此不应仅以可能的药物抵抗为理由而放弃抗血小板药物治疗。以阿司匹林治疗为基础，必要情况下辅以氯吡格雷等新药，是本届ESC会议对心血管事件二级预防策略的结论。但在本届会议上，仍有相当一部分问题尚需进一步的临床研究加以澄清。
如何应对抗血小板药物的抵抗？
阿司匹林抵抗已为人们所熟知，但最近的研究显示，因为个体差异，一部分患者对氯吡格雷也存在抵抗。Lau等进行的研究显示，在健康个体和接受冠脉支架的患者中，氯吡格雷抵抗与细胞色素P450 3A4的代谢活性相关。ADP受体的多态性和受体后信号传导通路的差异可能也在氯吡格雷抵抗中扮演部分角色。
Matetzky等人进行了一项小样本研究，首次探讨氯吡格雷抵抗现象在临床实践中的意义。结果显示，25%接受PCI治疗的ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者存在氯吡格雷抵抗，而且氯吡格雷抵抗患者在6个月的随访期内，心血管事件复发危险性显著增加。虽然该研究的样本量较小，但结果强烈提示，接受PCI治疗的STEMI患者对氯吡格雷的反应存在个体差异，而且更重要的是，氯吡格雷抵抗可能预示心血管事件复发的危险性将增加。
虽然Matetzky等人的结论需要更大样本研究加以证实，但人们已经开始提出疑问，如PCI患者是否应在治疗前检查血小板功能？当医生面对氯吡格雷抵抗的患者该如何处理？是否可以预先采取措施避免抵抗的发生？
目前，应对药物抵抗的可能方法为：1增加负荷和维持剂量；2改用其他抗血小板药物。正如Wiviott教授所说：“随着我们对抗血小板药物抵抗认识的深入，抗血小板药物将象抗生素一样，一旦在实验室中观察到抵抗，就必须改变治疗方案，使治疗更加个体化。”
氯吡格雷在PCI术后应用多长时间？
近年来，人们围绕氯吡格雷进行了一系列大型临床试验，虽然氯吡格雷的作用可能优于阿司匹林，但其带来的额外临床益处在统计学上尚不确定，且调整后的权威指南并未认同其疗效优于阿司匹林。但在某些高凝状态，如接受PCI治疗的患者，极易发生冠脉内血栓形成，此时两药联用或许能为患者带来更大的益处。
PCI-CURE研究证实，在接受PCI的患者中，阿司匹林与氯吡格雷联用的效果优于单独应用阿司匹林。目前，推荐PCI患者在急性期时联用阿司匹林与氯吡格雷以获得最大的临床益处。急性期后，患者需终生服用阿司匹林，但氯吡格雷到底应服多长时间尚存争议。
Lange和 Hikkis撰写的述评认为，根据CREDO和PCI-CURE研究结果，应建议所有PCI患者在治疗后9～12个月内服用氯吡格雷。但有人指出，在CREDO和PCI-CURE研究中，仅是术前服用氯吡格雷的患者接受了氯吡格雷长期治疗，而早有研究显示，术前服用氯吡格雷可以减少主要缺血性事件。因此，不能肯定长期使用氯吡格雷能带来额外的临床益处。如果两组患者在术前都接受了氯吡格雷治疗，或两组患者在术后1个月重新随机化，氯吡格雷长期治疗的益处才有可能被确定。
因此，PCI术后氯吡格雷到底需要维持治疗多长时间的争论仍将继续。意大利的Patrono教授指出，“在急性期时，阿司匹林联合氯吡格雷治疗的益处超过严重出血的危害，但随着时间的推移，发生心血管疾病的危险在逐渐降低，而出血的危险维持不变。我们必须通过研究确定，在不同的人群中，何时是这两条线相交的时候。”
昂贵的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂是否能为PCI患者带来益处？
大量试验，如EPIC、EPILOG、IMPACT 、CAPTURE等研究显示，在PCI术前和术中应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，可以降低死亡、非致死性心肌梗死和再次PCI手术的发生率。但最近发表的ISAR-REACT-Ⅰ研究却对这一昂贵的治疗方法在某些患者中的疗效提出了质疑。研究显示，低至中危接受PCI治疗的患者中，在阿司匹林联合高负荷量氯吡格雷治疗的基础上，加用GPIIb/IIIa受体拮抗剂在术后30天内并未显示出额外的益处。
Lange指出，这对低中危患者来说是个好消息：患者将接受更廉价的口服抗血小板治疗方案，而且此种方案出血的危险性更低。但Lange认为，高危患者应接受3种药物的联合治疗。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是否应在高危患者中使用？ISAR-REACT-Ⅱ研究将回答这一问题。
在刚刚结束的欧洲心脏病学会(ESC)2004年年会上，有关抗血小板药物应用的新进展、新观点、新问题层出不穷，专家们各抒己见，有些问题在会议上达成了共识，而有些问题有待以后的临床研究来回答。总之，专家们毫无疑问地肯定了阿司匹林是抗血小板治疗的基石，并对共识和指南未在临床实践中得到贯彻及阿司匹林的应用不足等表示忧虑。
长期以来，对抗血小板药物的抵抗一直存在争论，本次会议明确指出，抗血小板药物的抵抗广泛存在，包括新药氯吡格雷，而且各种药物抵抗的发生率可能是相近的，因此不应仅以可能的药物抵抗为理由而放弃抗血小板药物治疗。以阿司匹林治疗为基础，必要情况下辅以氯吡格雷等新药，是本届ESC会议对心血管事件二级预防策略的结论。但在本届会议上，仍有相当一部分问题尚需进一步的临床研究加以澄清。
如何应对抗血小板药物的抵抗？
阿司匹林抵抗已为人们所熟知，但最近的研究显示，因为个体差异，一部分患者对氯吡格雷也存在抵抗。Lau等进行的研究显示，在健康个体和接受冠脉支架的患者中，氯吡格雷抵抗与细胞色素P450 3A4的代谢活性相关。ADP受体的多态性和受体后信号传导通路的差异可能也在氯吡格雷抵抗中扮演部分角色。
Matetzky等人进行了一项小样本研究，首次探讨氯吡格雷抵抗现象在临床实践中的意义。结果显示，25%接受PCI治疗的ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者存在氯吡格雷抵抗，而且氯吡格雷抵抗患者在6个月的随访期内，心血管事件复发危险性显著增加。虽然该研究的样本量较小，但结果强烈提示，接受PCI治疗的STEMI患者对氯吡格雷的反应存在个体差异，而且更重要的是，氯吡格雷抵抗可能预示心血管事件复发的危险性将增加。
虽然Matetzky等人的结论需要更大样本研究加以证实，但人们已经开始提出疑问，如PCI患者是否应在治疗前检查血小板功能？当医生面对氯吡格雷抵抗的患者该如何处理？是否可以预先采取措施避免抵抗的发生？
目前，应对药物抵抗的可能方法为：1增加负荷和维持剂量；2改用其他抗血小板药物。正如Wiviott教授所说：“随着我们对抗血小板药物抵抗认识的深入，抗血小板药物将象抗生素一样，一旦在实验室中观察到抵抗，就必须改变治疗方案，使治疗更加个体化。”
氯吡格雷在PCI术后应用多长时间？
近年来，人们围绕氯吡格雷进行了一系列大型临床试验，虽然氯吡格雷的作用可能优于阿司匹林，但其带来的额外临床益处在统计学上尚不确定，且调整后的权威指南并未认同其疗效优于阿司匹林。但在某些高凝状态，如接受PCI治疗的患者，极易发生冠脉内血栓形成，此时两药联用或许能为患者带来更大的益处。
PCI-CURE研究证实，在接受PCI的患者中，阿司匹林与氯吡格雷联用的效果优于单独应用阿司匹林。目前，推荐PCI患者在急性期时联用阿司匹林与氯吡格雷以获得最大的临床益处。急性期后，患者需终生服用阿司匹林，但氯吡格雷到底应服多长时间尚存争议。
Lange和 Hikkis撰写的述评认为，根据CREDO和PCI-CURE研究结果，应建议所有PCI患者在治疗后9～12个月内服用氯吡格雷。但有人指出，在CREDO和PCI-CURE研究中，仅是术前服用氯吡格雷的患者接受了氯吡格雷长期治疗，而早有研究显示，术前服用氯吡格雷可以减少主要缺血性事件。因此，不能肯定长期使用氯吡格雷能带来额外的临床益处。如果两组患者在术前都接受了氯吡格雷治疗，或两组患者在术后1个月重新随机化，氯吡格雷长期治疗的益处才有可能被确定。
因此，PCI术后氯吡格雷到底需要维持治疗多长时间的争论仍将继续。意大利的Patrono教授指出，“在急性期时，阿司匹林联合氯吡格雷治疗的益处超过严重出血的危害，但随着时间的推移，发生心血管疾病的危险在逐渐降低，而出血的危险维持不变。我们必须通过研究确定，在不同的人群中，何时是这两条线相交的时候。”
昂贵的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂是否能为PCI患者带来益处？
大量试验，如EPIC、EPILOG、IMPACT 、CAPTURE等研究显示，在PCI术前和术中应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，可以降低死亡、非致死性心肌梗死和再次PCI手术的发生率。但最近发表的ISAR-REACT-Ⅰ研究却对这一昂贵的治疗方法在某些患者中的疗效提出了质疑。研究显示，低至中危接受PCI治疗的患者中，在阿司匹林联合高负荷量氯吡格雷治疗的基础上，加用GPIIb/IIIa受体拮抗剂在术后30天内并未显示出额外的益处。
Lange指出，这对低中危患者来说是个好消息：患者将接受更廉价的口服抗血小板治疗方案，而且此种方案出血的危险性更低。但Lange认为，高危患者应接受3种药物的联合治疗。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是否应在高危患者中使用？ISAR-REACT-Ⅱ研究将回答这一问题。