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吸收好 疗效好
http://www.100md.com 中国医药报
     肽与蛋白的口服输送受许多因素影响,一般认为,分子的大小是最终的障碍。有些多肽类药物,如环孢素A及去氨加压素(口服剂型),表明多肽的大小也不是绝对的制约因素。目前的研究一般认为,有四种方法(配方、包裹、巨分子轭合及化学修饰)可以提高肽与蛋白在胃肠道的吸收。本文将详细介绍。8wl, http://www.100md.com

    ■配方8wl, http://www.100md.com

    肽类药物配方中的渗透增强剂及蛋白酶抑制剂已被研究多年。此方法的重点是改变肽的渗透性或可消化性而增加它在胃肠道内的吸收。这些药物能改变黏膜表面的完整性,也能引起全身或局部的不可接受的副作用。最近开发的配方中的新组份不再是作用于肠的上皮细胞,而是作用于肽分子。例如,EmisphereTech-nologies公司研制成功了一系列运输载体并设计成多肽形成复合物,从而改变多肽的结构,使其形成“可输送”的形态。该公司最近一次的新闻发布会说,使用他们技术的降钙素Ⅱa期研究显示,在277例绝经后妇女,骨吸收的标记物显著降低,其降低程度与剂量大小相关。8wl, http://www.100md.com

    ■包裹8wl, http://www.100md.com

    在过去几年里,科学家对肽包裹成颗粒载体的技术进行大量的研究。因固体微粒或纳米颗粒在胃肠道的稳定性,似比脂质体更适宜作口服输送。最近还有两种颗粒,即脱乙酰壳多糖(citosan)与水凝胶引起了研究人员的重视。这些颗粒可有效地作为口服疫苗输送。它们可在胃肠道的淋巴集结的区域吸收,随后靶向免疫系统。8wl, http://www.100md.com

    ■巨分子轭合8wl, http://www.100md.com

    多肽能与巨分子载体,如聚合物或蛋白质轭合。用轭合技术提高肽在胃肠道内吸收的优点是,它只改变药物的分子性质,而不改变上皮细胞的功能,因而可能避免使用渗透增强剂时的副作用。考虑到这些聚合体的大小及两亲性,它们可能在胃肠道吸收时具有非常复杂的机制。研究证明,转铁蛋白及血凝素可作为多肽在胃肠道吸收的转运载体。这些蛋白载体也许需要入胞作用上才能跨越肠上皮细胞障碍,故跨越过程的效率会成为开发这类药物输送的吸收载体系统的制约因素。即使能增加特异受体介导的入胞作用的药物,与渗透增强剂引起的同样的毒性问题也可能增加。8wl, http://www.100md.com

    ■化学修饰8wl, http://www.100md.com

    用小分子修饰蛋白是另一个在最近开发的口服吸收技术。例如,有人提议,钴氨素蛋白轭合物可作为维生素B12吸收通路的胃肠道输送系统。维生素B12由轭合物与胃内释放的内因子形成复合物,随后结合胃肠道上皮细胞的内因子受体,导致钴氨素蛋白轭合物的吸收。这一运输系统的缺点是胃肠道的内因子受体数量较少,故效率较差。然而,用聚合体或纳米颗粒与内因子受体介导输送结合可增加每个钴氨素的载药量,即可克服这一问题。这种方法目前由Access Pharmaceu-ticals公司正在研究开发中。他们将类脂小分子,如胆酸及脂肪酸修饰多肽以增加口服输送。8wl, http://www.100md.com

    多肽的类脂化是开发口服输送系统的合理方法,因为有些例子,如具有高亲脂性天然存在的肽(例如环孢素A)能在胃肠道吸收。此外,类脂化能在消化时增加肽的稳定性。这种方法的一个制约因素是类脂修饰能降低肽的生物活性。因此,科研人员最近开发了一种可逆性类脂化技术,以确保在口服吸收后能再生活性多肽。另一个多肽类脂化潜在的制约因素是其通过P糖蛋白及多药耐药性蛋白2自肠上皮细胞流出,这已在亲脂的环肽中证实。