http://www.100md.com
中国医学论坛报
编者按《米非司酮临床应用十年十城市巡回学术研讨会》于8月18日在北京拉开序幕。学术会议由肖碧莲院士主持。活动将历时两个半月，由吴尚纯、乌毓明、郑淑蓉、程利南、雷贞武等专家教授先后在北京8月18日、杭州(9月4日)、上海(9月8日)、沈阳(9月15日)、武汉(9月22日)、西安(9月29日)、成都(10月5日)、昆明(10月12日)、福州(10月19日)和广州(10月26日)作巡回报告。
目前我国临床已应用10年的国产米非司酮分为全合成(北京紫竹药业有限公司生产)和半合成(浙江仙琚制药股份有限公司，上海华联制药有限公司)口服剂。中国人口福利基金会举办该巡回学术研讨活动，旨在规范用药和提高用药的安全性。
乌毓明教授在《米非司酮临床应用十年回顾》报告中将米非司酮终止早孕的作用机制归纳为4个方面。
1.对子宫内膜 米非司酮与孕酮竞争性占有滋养层和蜕膜上孕酮受体PR，改变PR与雌激素受体ER的平衡，引起蜕膜和绒毛鞘糖酯含量及组分变化，使孕酮失去生理活性，无法维持子宫内膜的蜕膜化；它可影响孕卵运行，有可能抑制胚泡与蜕膜的黏附，致使胚胎发育停止，它有明显的抗黄体、抗着床、抗排卵与诱导子宫内膜出血的作用。
临床应用时需关注米非司酮的抗糖皮质激素作用。
2.对子宫平滑肌 子宫自发活动通过孕酮和前列腺素(PG)之间的平衡来调节。孕酮起安宫作用，而PG对子宫平滑肌起兴奋作用。米非司酮通过降低PG脱氢酶活性干扰PG分解代谢，同时阻断PR使孕酮失活并失去安宫作用，从而加强了子宫收缩，以利于排出妊娠产物。
3.对子宫颈 宫颈扩张依赖于雌激素和雌、孕激素的平衡。米非司酮拮抗孕激素的作用增加了ER/PR比值，同时使蜕膜细胞和子宫肌层合成和释放PG以增强子宫肌肉的收缩，致使宫颈扩张。
4.对妊娠绒毛蜕膜组织 米非司酮通过调节凋亡基因促进早孕绒毛合体滋养细胞、蜕膜间质及腺上皮细胞凋亡；通过改变蜕膜组织局部T辅助淋巴细胞和自然杀伤 NK细胞的表达，使炎性细胞因子分泌增多，导致免疫微环境破坏引发流产。米非司酮加用小剂量PG可大大增进抗早孕效果。
乌教授称，采用米非司酮150mg分次服用配伍米索前列醇600ug是目前临床普遍使用的终止早孕方案。但米非司酮不宜与酮康唑、伊曲康唑、红霉素、利福平、肾上腺皮质激素、某些抗惊厥药、灰黄霉素、非类固醇类抗炎药和麻醉药合用。
程利南教授在《米非司酮药物流产的临床应用》报告中首先强调，开展安全药物流产的必要条件是：应在具备抢救条件、医务人员获得专项执业许可的区、县级以上医疗单位或计生服务机构中进行。同时应详细询问病史和体检，严格掌握适应证、禁忌证和具体操作方案，并且要求患者签署知情选择同意书。她称，终止≤7周妊娠的对象选择标准有
三：符合适应证、除外禁忌证和注意慎用情况。
一、终止≤7周早孕的给药方案 米非司酮150mg分次口服或200mg顿服，d3米索前列醇0.6mg顿服，或卡孕栓1mg置阴道。药物流产的评定标准以未经清宫为完全流产，因各种原因行清宫术为不全流产，以继续妊娠或胚胎停育行手术流产为失败。
二、终止>7周妊娠 我国尚未出台成熟的临床方案。
1.终止8～9周妊娠的给药方案：米非司酮150～200 mg，米索前列醇0.4～0.6 mg(<1.8 mg)口服或阴道用，成功率>90%。
2.终止10～16周妊娠：上海常规给药方案是d1～2米非司酮100 mg/d，d3米索前列醇0.6 mg /次，未流产者12小时可再用1次，最多3次。多数妇女在6小时内流产，不必常规清宫。
3.终止>16周妊娠的给药方案：米非司酮150～200 mg，分次口服，配伍米索前列醇0.2～0.6 mg，q3～6h；成功率>90%。上海一项终止16～24周妊娠的多中心临床研究显示，药物流产组415例与利凡诺羊膜腔注射组414例完全流产率分别为91.6%和92.3%，产程分别为8.1h和11.4h。
雷贞武教授《米非司酮配伍米索前列醇药物流产的安全性评价》的报告重点介绍了安全性问题(总结8篇，2934例)。
一、药物流产与手术流产后再次妊娠的并发症
1.妊娠期：自然流产的发生率分别为3.6%(34/941例)和10.4%(110/1053例)，药物组低于手术组，差异显著；胎盘异常、妊娠高血压综合征、胎儿宫内窘迫、早产和过期妊娠发生率均无组间差异。
2.分娩期：产后出血的发生率3.8%(34/1067例)和6.2%(82/1313例)和分娩期胎盘异常的发生92/868例和207/1215例，均为药物组更低，差异显著；新生儿异常发生率无组间差异。
二、药物流产后与初次妊娠比较再次妊娠分娩期并发症
1.妊娠期：先兆流产、妊娠期胎盘异常、妊娠高血压综合征、胎儿宫内窘迫、过期妊娠发生率均无组间差异。
2.分娩期：产后出血药物组更低，差异显著；胎盘和新生儿异常无组间差异。
三、对药物流产安全性的评价
1.严重不良反应 ⑴致死性不良反应(过敏性休克和失血性休克)，米非司酮致过敏性休克较罕见，而米索前列醇组稍多(0.06%)。⑵罕见不良反应，包括严重药物(中毒)性心律失常、卵巢囊性增大、药物致长时间肢体抽搐、眼外肌麻痹且留下视力下降的后遗症、发笑性癫痫、精神狂燥、急性胃出血、过敏诱发癫痫和高热等。其一旦发生，要想到米非司酮/米索前列醇引起的可能，及时停药并采取相应措施。⑶药物致畸作用，米非司酮对胎儿心脏有害，其抗糖皮质激素作用可减少新生儿肺表面活性物质引起肺不成熟。米索前列醇则可致胎儿畸形，故已服流产药者不能随意继续妊娠。
2.一般不良反应 流产后异常出血，轻、中度过敏反应和胃肠道反应及发热、头痛等。药物流产组一过性腹痛、发热和眩晕的发生率较高但不需处理。
3.药物流产并发症 可能发生滋养细胞疾病、宫腔黏连及输卵管梗阻性不孕和对再次妊娠的影响。
药物流产妇女死亡率<1/10万，严重不良反应发生率<1%。表明，药物流产可能比手术流产更安全，非意愿妊娠的孕妇，尤其是无子女的妇女，若无药物流产禁忌证，可以考虑首选药物流产终止妊娠。
应防止宫外孕误用药物流产，其中68.4%由孕妇自购药或私人诊所给药引起。
郑淑蓉教授在《抗孕激素米非司酮临床应用的进展》中重点阐述了两个问题。
一、治疗子宫肌瘤
大多数患者在月经第1～3天用药，也有第1～5天用药者。剂量为每天5 mg、6.25 mg、10 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg；一般服药1个疗程(3个月)。
疗效显示，1缩小肌瘤：除每天5 mg、6.25 mg效果不满意外，其他剂量3个月后均能有效缩小肌瘤体积(30%～60%)，50 mg/d平均缩小56%，治疗2个疗程缩小>60%，同时子宫体积也缩小约20%～40%。2闭经：几乎所有患者治疗过程中均出现闭经，同时痛经和腹部下坠、胀痛症状消失。3改善贫血：所有合并贫血的患者均得以逐渐纠正，治疗期间同时服用铁剂，血红蛋白平均每月上升14～16 g/L。4对切除手术的好处：所有手术前用药者均能降低子宫肌瘤切除术的难度，缩短手术时间，减少术后并发症，缩短术后恢复期。
二、治疗子宫内膜异位症和腺肌病
开始服药时间在月经的第1～3天。除100 mg/d组1个疗程为3个月外，其余剂量(每天12.5 mg 、25 mg 、50 mg)均为3～6个月。
疗效显示，⑴治疗期间4个剂量组患者均发生了闭经，明显减轻了痛经、非经期盆腔痛和后陷凹结节触痛，小部分患者卵巢内膜异位囊肿和后陷凹结节大小有所缩小。子宫腺肌病患者除症状缓解外，子宫体积和肌瘤有程度相似的明显缩小。2不育患者停止治疗后1～2年内妊娠率达30%～50%。3腹腔镜手术前后使用米非司酮可减轻手术难度和术后复发。但腺肌病患者停止治疗后短期内症状又开始出现，几个月后子宫逐渐恢复到用药前大小。
吴尚纯研究员在《米非司酮用于避孕的研究进展》报告中介绍了4个问题。
一、紧急避孕
“米非司酮降低非意愿妊娠和流产的合作研究与开发”(简称“合作项目”)将在无保护性生活120小时内要求紧急避孕的妇女，随机分入米非司酮10 mg组(1516例)或25 mg组(1514例)。结果，两组妊娠率为1.1%(各为17例)，有效率为85%～86%。“合作项目”的“扩大研究”(4945例)中妊娠率为1.4%，有效率为82.2%。未能发现在120小时之内随服药时间延长，妊娠率增加的趋势。结论，米非司酮10 mg用于5天内紧急避孕是一种安全有效的方法，且使用越早效果越好。
二、黄体期避孕 “合作项目”令699例妇女在预期月经来潮前10天内服用米非司酮100 mg，48小时后服用米索前列醇400 ug。结果25例妊娠(3.6%)，673例月经来潮。妊娠危险性与服药前性生活次数显著相关(P<0.05)。结论，对于有多次性生活或无保护性生活已超过120小时的妇女，在黄体期采用米非司酮和米索前列醇避孕是一种可选择的补救方法。
三、.米非司酮用于催经 “合作项目”纳入720例月经逾期7天内的妇女，于进入研究的第一天顿服米非司酮150 mg，服药36～48小时后，阴道放置米索前列醇400 ug。结果，服药前已妊娠的492例中完全流产率92.6%(455例)，不完全流产率2.4%(12例)，24例继续妊娠4.9%，1例宫外孕；227例月经延迟者中有97.8%(222例)月经来潮。结论，米非司酮与米索前列醇联合应用是安全、有效的催经止孕方法，有利于缓解妇女对非意愿妊娠的焦虑。
四、常规避孕
1.日服方案 一项上海与英国合作的随机双盲研究中，98例妇女每天接受2 mg或5 mg米非司酮，连服120天，结果大多数出现闭经(英国2mg和5mg组分别为65%和88%；上海两组均为90%)。50名无保护且性生活活跃的妇女200个月里无妊娠发生。提示，每天服低剂量米非司酮可抑制大多数妇女排卵，导致闭经。
2.周服方案 两项分别纳入39名和40名健康妇女的随机对照研究显示，米非司酮每周口服单剂低剂量(5 mg、10mg)或计划房事后用药(10mg)都不能很好地达到预期避孕效果。
3.月服方案 一项非随机对照试验中，试验组(32例)在早黄体期顿服米非司酮200 mg。结果与空白对照组(20人)比较两组分别在178和50个周期内有2例(1%)和12例妊娠(25%～32%)。结论，在早黄体期每月一次服用200 mg米非司酮可作为避孕选择。
目前我国临床已应用10年的国产米非司酮分为全合成(北京紫竹药业有限公司生产)和半合成(浙江仙琚制药股份有限公司，上海华联制药有限公司)口服剂。中国人口福利基金会举办该巡回学术研讨活动，旨在规范用药和提高用药的安全性。
乌毓明教授在《米非司酮临床应用十年回顾》报告中将米非司酮终止早孕的作用机制归纳为4个方面。
1.对子宫内膜 米非司酮与孕酮竞争性占有滋养层和蜕膜上孕酮受体PR，改变PR与雌激素受体ER的平衡，引起蜕膜和绒毛鞘糖酯含量及组分变化，使孕酮失去生理活性，无法维持子宫内膜的蜕膜化；它可影响孕卵运行，有可能抑制胚泡与蜕膜的黏附，致使胚胎发育停止，它有明显的抗黄体、抗着床、抗排卵与诱导子宫内膜出血的作用。
临床应用时需关注米非司酮的抗糖皮质激素作用。
2.对子宫平滑肌 子宫自发活动通过孕酮和前列腺素(PG)之间的平衡来调节。孕酮起安宫作用，而PG对子宫平滑肌起兴奋作用。米非司酮通过降低PG脱氢酶活性干扰PG分解代谢，同时阻断PR使孕酮失活并失去安宫作用，从而加强了子宫收缩，以利于排出妊娠产物。
3.对子宫颈 宫颈扩张依赖于雌激素和雌、孕激素的平衡。米非司酮拮抗孕激素的作用增加了ER/PR比值，同时使蜕膜细胞和子宫肌层合成和释放PG以增强子宫肌肉的收缩，致使宫颈扩张。
4.对妊娠绒毛蜕膜组织 米非司酮通过调节凋亡基因促进早孕绒毛合体滋养细胞、蜕膜间质及腺上皮细胞凋亡；通过改变蜕膜组织局部T辅助淋巴细胞和自然杀伤 NK细胞的表达，使炎性细胞因子分泌增多，导致免疫微环境破坏引发流产。米非司酮加用小剂量PG可大大增进抗早孕效果。
乌教授称，采用米非司酮150mg分次服用配伍米索前列醇600ug是目前临床普遍使用的终止早孕方案。但米非司酮不宜与酮康唑、伊曲康唑、红霉素、利福平、肾上腺皮质激素、某些抗惊厥药、灰黄霉素、非类固醇类抗炎药和麻醉药合用。
程利南教授在《米非司酮药物流产的临床应用》报告中首先强调，开展安全药物流产的必要条件是：应在具备抢救条件、医务人员获得专项执业许可的区、县级以上医疗单位或计生服务机构中进行。同时应详细询问病史和体检，严格掌握适应证、禁忌证和具体操作方案，并且要求患者签署知情选择同意书。她称，终止≤7周妊娠的对象选择标准有
三：符合适应证、除外禁忌证和注意慎用情况。
一、终止≤7周早孕的给药方案 米非司酮150mg分次口服或200mg顿服，d3米索前列醇0.6mg顿服，或卡孕栓1mg置阴道。药物流产的评定标准以未经清宫为完全流产，因各种原因行清宫术为不全流产，以继续妊娠或胚胎停育行手术流产为失败。
二、终止>7周妊娠 我国尚未出台成熟的临床方案。
1.终止8～9周妊娠的给药方案：米非司酮150～200 mg，米索前列醇0.4～0.6 mg(<1.8 mg)口服或阴道用，成功率>90%。
2.终止10～16周妊娠：上海常规给药方案是d1～2米非司酮100 mg/d，d3米索前列醇0.6 mg /次，未流产者12小时可再用1次，最多3次。多数妇女在6小时内流产，不必常规清宫。
3.终止>16周妊娠的给药方案：米非司酮150～200 mg，分次口服，配伍米索前列醇0.2～0.6 mg，q3～6h；成功率>90%。上海一项终止16～24周妊娠的多中心临床研究显示，药物流产组415例与利凡诺羊膜腔注射组414例完全流产率分别为91.6%和92.3%，产程分别为8.1h和11.4h。
雷贞武教授《米非司酮配伍米索前列醇药物流产的安全性评价》的报告重点介绍了安全性问题(总结8篇，2934例)。
一、药物流产与手术流产后再次妊娠的并发症
1.妊娠期：自然流产的发生率分别为3.6%(34/941例)和10.4%(110/1053例)，药物组低于手术组，差异显著；胎盘异常、妊娠高血压综合征、胎儿宫内窘迫、早产和过期妊娠发生率均无组间差异。
2.分娩期：产后出血的发生率3.8%(34/1067例)和6.2%(82/1313例)和分娩期胎盘异常的发生92/868例和207/1215例，均为药物组更低，差异显著；新生儿异常发生率无组间差异。
二、药物流产后与初次妊娠比较再次妊娠分娩期并发症
1.妊娠期：先兆流产、妊娠期胎盘异常、妊娠高血压综合征、胎儿宫内窘迫、过期妊娠发生率均无组间差异。
2.分娩期：产后出血药物组更低，差异显著；胎盘和新生儿异常无组间差异。
三、对药物流产安全性的评价
1.严重不良反应 ⑴致死性不良反应(过敏性休克和失血性休克)，米非司酮致过敏性休克较罕见，而米索前列醇组稍多(0.06%)。⑵罕见不良反应，包括严重药物(中毒)性心律失常、卵巢囊性增大、药物致长时间肢体抽搐、眼外肌麻痹且留下视力下降的后遗症、发笑性癫痫、精神狂燥、急性胃出血、过敏诱发癫痫和高热等。其一旦发生，要想到米非司酮/米索前列醇引起的可能，及时停药并采取相应措施。⑶药物致畸作用，米非司酮对胎儿心脏有害，其抗糖皮质激素作用可减少新生儿肺表面活性物质引起肺不成熟。米索前列醇则可致胎儿畸形，故已服流产药者不能随意继续妊娠。
2.一般不良反应 流产后异常出血，轻、中度过敏反应和胃肠道反应及发热、头痛等。药物流产组一过性腹痛、发热和眩晕的发生率较高但不需处理。
3.药物流产并发症 可能发生滋养细胞疾病、宫腔黏连及输卵管梗阻性不孕和对再次妊娠的影响。
药物流产妇女死亡率<1/10万，严重不良反应发生率<1%。表明，药物流产可能比手术流产更安全，非意愿妊娠的孕妇，尤其是无子女的妇女，若无药物流产禁忌证，可以考虑首选药物流产终止妊娠。
应防止宫外孕误用药物流产，其中68.4%由孕妇自购药或私人诊所给药引起。
郑淑蓉教授在《抗孕激素米非司酮临床应用的进展》中重点阐述了两个问题。
一、治疗子宫肌瘤
大多数患者在月经第1～3天用药，也有第1～5天用药者。剂量为每天5 mg、6.25 mg、10 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg；一般服药1个疗程(3个月)。
疗效显示，1缩小肌瘤：除每天5 mg、6.25 mg效果不满意外，其他剂量3个月后均能有效缩小肌瘤体积(30%～60%)，50 mg/d平均缩小56%，治疗2个疗程缩小>60%，同时子宫体积也缩小约20%～40%。2闭经：几乎所有患者治疗过程中均出现闭经，同时痛经和腹部下坠、胀痛症状消失。3改善贫血：所有合并贫血的患者均得以逐渐纠正，治疗期间同时服用铁剂，血红蛋白平均每月上升14～16 g/L。4对切除手术的好处：所有手术前用药者均能降低子宫肌瘤切除术的难度，缩短手术时间，减少术后并发症，缩短术后恢复期。
二、治疗子宫内膜异位症和腺肌病
开始服药时间在月经的第1～3天。除100 mg/d组1个疗程为3个月外，其余剂量(每天12.5 mg 、25 mg 、50 mg)均为3～6个月。
疗效显示，⑴治疗期间4个剂量组患者均发生了闭经，明显减轻了痛经、非经期盆腔痛和后陷凹结节触痛，小部分患者卵巢内膜异位囊肿和后陷凹结节大小有所缩小。子宫腺肌病患者除症状缓解外，子宫体积和肌瘤有程度相似的明显缩小。2不育患者停止治疗后1～2年内妊娠率达30%～50%。3腹腔镜手术前后使用米非司酮可减轻手术难度和术后复发。但腺肌病患者停止治疗后短期内症状又开始出现，几个月后子宫逐渐恢复到用药前大小。
吴尚纯研究员在《米非司酮用于避孕的研究进展》报告中介绍了4个问题。
一、紧急避孕
“米非司酮降低非意愿妊娠和流产的合作研究与开发”(简称“合作项目”)将在无保护性生活120小时内要求紧急避孕的妇女，随机分入米非司酮10 mg组(1516例)或25 mg组(1514例)。结果，两组妊娠率为1.1%(各为17例)，有效率为85%～86%。“合作项目”的“扩大研究”(4945例)中妊娠率为1.4%，有效率为82.2%。未能发现在120小时之内随服药时间延长，妊娠率增加的趋势。结论，米非司酮10 mg用于5天内紧急避孕是一种安全有效的方法，且使用越早效果越好。
二、黄体期避孕 “合作项目”令699例妇女在预期月经来潮前10天内服用米非司酮100 mg，48小时后服用米索前列醇400 ug。结果25例妊娠(3.6%)，673例月经来潮。妊娠危险性与服药前性生活次数显著相关(P<0.05)。结论，对于有多次性生活或无保护性生活已超过120小时的妇女，在黄体期采用米非司酮和米索前列醇避孕是一种可选择的补救方法。
三、.米非司酮用于催经 “合作项目”纳入720例月经逾期7天内的妇女，于进入研究的第一天顿服米非司酮150 mg，服药36～48小时后，阴道放置米索前列醇400 ug。结果，服药前已妊娠的492例中完全流产率92.6%(455例)，不完全流产率2.4%(12例)，24例继续妊娠4.9%，1例宫外孕；227例月经延迟者中有97.8%(222例)月经来潮。结论，米非司酮与米索前列醇联合应用是安全、有效的催经止孕方法，有利于缓解妇女对非意愿妊娠的焦虑。
四、常规避孕
1.日服方案 一项上海与英国合作的随机双盲研究中，98例妇女每天接受2 mg或5 mg米非司酮，连服120天，结果大多数出现闭经(英国2mg和5mg组分别为65%和88%；上海两组均为90%)。50名无保护且性生活活跃的妇女200个月里无妊娠发生。提示，每天服低剂量米非司酮可抑制大多数妇女排卵，导致闭经。
2.周服方案 两项分别纳入39名和40名健康妇女的随机对照研究显示，米非司酮每周口服单剂低剂量(5 mg、10mg)或计划房事后用药(10mg)都不能很好地达到预期避孕效果。
3.月服方案 一项非随机对照试验中，试验组(32例)在早黄体期顿服米非司酮200 mg。结果与空白对照组(20人)比较两组分别在178和50个周期内有2例(1%)和12例妊娠(25%～32%)。结论，在早黄体期每月一次服用200 mg米非司酮可作为避孕选择。