应激性肠综合征治疗药替加色罗(tegaserod)
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1、商品名：Zelmac,Zelnorm
2、化学名：2-((5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基-联氨羰亚氨基(Z)-2-丁烯二脂
3、开发与上市厂商
Norvartis(瑞士)公司开发，2000年2月向欧洲和美国提出申请。2001年7月首次获墨西哥许可，并在墨西哥首次上市。至2001年11月已在捷克共和国、委内瑞拉、哥伦比亚、阿根廷和瑞士上市。
4、适应证：作为单一疗法，用于女性应激性肠综合征(IBS)多种症状的治疗。
5、药理：IBS是伴有腹痛和结肠功能紊乱的常见疾病，其特征是没有炎症存在，但原因不明。饮食、生活方式诸因素、感染及无关的炎症情况都被认为是潜在的致病因素。IBS的发病率较高，约为10%-20%，其中女性居多，约占75%。根据症状表现，IBS可分为数种类型，一类以便秘为主(约占28%)，另一类以腹泻为主(约占29%)，再一类则两种症状兼而有之(约占33%)。约有58%的女性患者其主要症状为腹泻。
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本品为5-HT4受体部分激动剂。与人体大脑组织中的5-HT4受体以高亲和力相结合，并激动该受体，进而激活腺苷酸环化酶使cAMP增多，后者再激活cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)，使K+通道关闭，Ca+通道开放，增强Ca+电流从而介入Cl-分泌，形成HCl。HCl具有杀菌，促胰液、胆汗和肠分泌等作用，所造成的酸性环境也有利于钙、铁的吸收)；通过触发肠道粘膜生理反射，刺激肠道嗜铬细胞释放钙基因相关蛋白(calcitoningene-related peptide,CGRP)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)和P物质(substancep,sp)，调节环肌的松弛和收缩(结肠近端收缩及远端舒张-结肠蠕动)，加速结肠内容物的通过；另外它也具有增加食管下段括约肌(LES)张力和促进胃排空作用。加速胃肠通过，提高进餐前后结肠张力和动力指数，能显著改善以便秘为主的IBS的临床症状。
本品口服后可缩短小肠和结肠转运时间，改善总体胃肠道(GI)症状、腹部不适和便秘，增加排便频率，软化粪便，且易于耐受。
, 百拇医药
本品口服后迅速吸收，禁食Tmax为1.5小时。本品一日2、6和12mg，分2次口服后，最大血药稳态浓度Cmax分别为0.7、2.7、5.6μg/L,药-时曲线下面积(AUC)分别为2.4、8.9和20.4μg/(L.h)，达峰时间Tmax分别为1.1、1.0和1.3小时。平均生物利用度为11%,终末半减期为11小时。表现口服清除率为77L/h，稳态表观分布容积为368L。
严重肾受损需要血透的患者和肝硬化的患者的药动学与健康者相似。
在一项双盲剂量范围研究中，以便秘为主IBS女性患者接受本品0.5(89例)、2(87例)、6(91例)或12mg(90例)，一日2次，或安慰剂(93例)，用药12周。主要终点为总体症状，腹部不适和便秘的缓解。使用5点叙述的主体总体评估(Subject’s Global Assessment,SGA)得分表评估。结果，与安慰剂相比，本品2或6mg，一日2次，改善了腹部不适症状，便秘和胃气胀。此外，本品2mg，一日2次，使患者出现明显腹痛的时间从14.6日减到10日(P<0.05)。
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与安慰剂组相比，本品0.5和2mg，一日2次使每月有显著腹痛的时间分别减少4和4.6日(安慰剂组减少2.3日)；使每月有明显胃气胀时间分别3.3减少、4.9、和2.4日；使每月无肠运动的时间分别减少29.8%、26.5%和16.1%。
在一项剂量放大研究中，针对65例可评估患者的结果显示，20周时本品(平均一日15.5mg)较安慰剂明显减少不适症状(50%对24%，P＝0.05)，改善总体症状的SGA得分(52%对29%，P<0.1)和便秘(57%对33%,P<0.1)。将剂量从12mg/kg增至24mg/kg，对疗效并无促进作用。
一项在加拿大和美国799例女性患者中进行的为期12周的安慰剂对照研究中，患者接受本品一日4或12mg，分2次，或安慰剂。本品减低了腹部不适、腹痛和胃气胀的主要终点，改善了肠功能。一日12mg组还使用有明显不适、疼痛的天数减少了17%，无肠运动的天数减少了30%。这些效果在治疗开始后1周即表现出来，并维持至研究结束。与此相对，安慰剂组腹部不适、疼痛增加4%，胃气胀减少6%。本品组患者肠运动总体增加69%，安慰剂组增大45%。治疗头1个月时这一差异最显著，并持续至研究结束。患者发生硬便或极硬硬便的天数，本品组(11%)亦较安慰剂组(19%)低。这一差异在12周研究中始终保持着。
在有1519例女性患者的一项安慰剂对照双盲研究中，本品一日12mg可明显改善腹部疼痛、腹部不适、便秘和肠相关性评定结果，且这一改善维持整个12周的研究。
7、不良反应
本品易于耐受。一日2、6和12mg，分2次组患者暂性腹泻的发生率分别为26.2%、30.7%和26.5%，而安慰剂组为12.5%。腹泻为暂时性的，几天后可自行缓妥。胀气是另一种常见但发生率较低的不良瓜。此外，恶心、腹痛和头痛的发生率与安慰剂组相似。本品组因不良反应而停药的占6.4%，而安慰剂组4.6%。, 百拇医药
2、化学名：2-((5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基-联氨羰亚氨基(Z)-2-丁烯二脂
3、开发与上市厂商
Norvartis(瑞士)公司开发，2000年2月向欧洲和美国提出申请。2001年7月首次获墨西哥许可，并在墨西哥首次上市。至2001年11月已在捷克共和国、委内瑞拉、哥伦比亚、阿根廷和瑞士上市。
4、适应证：作为单一疗法，用于女性应激性肠综合征(IBS)多种症状的治疗。
5、药理：IBS是伴有腹痛和结肠功能紊乱的常见疾病，其特征是没有炎症存在，但原因不明。饮食、生活方式诸因素、感染及无关的炎症情况都被认为是潜在的致病因素。IBS的发病率较高，约为10%-20%，其中女性居多，约占75%。根据症状表现，IBS可分为数种类型，一类以便秘为主(约占28%)，另一类以腹泻为主(约占29%)，再一类则两种症状兼而有之(约占33%)。约有58%的女性患者其主要症状为腹泻。
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本品为5-HT4受体部分激动剂。与人体大脑组织中的5-HT4受体以高亲和力相结合，并激动该受体，进而激活腺苷酸环化酶使cAMP增多，后者再激活cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)，使K+通道关闭，Ca+通道开放，增强Ca+电流从而介入Cl-分泌，形成HCl。HCl具有杀菌，促胰液、胆汗和肠分泌等作用，所造成的酸性环境也有利于钙、铁的吸收)；通过触发肠道粘膜生理反射，刺激肠道嗜铬细胞释放钙基因相关蛋白(calcitoningene-related peptide,CGRP)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)和P物质(substancep,sp)，调节环肌的松弛和收缩(结肠近端收缩及远端舒张-结肠蠕动)，加速结肠内容物的通过；另外它也具有增加食管下段括约肌(LES)张力和促进胃排空作用。加速胃肠通过，提高进餐前后结肠张力和动力指数，能显著改善以便秘为主的IBS的临床症状。
本品口服后可缩短小肠和结肠转运时间，改善总体胃肠道(GI)症状、腹部不适和便秘，增加排便频率，软化粪便，且易于耐受。
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本品口服后迅速吸收，禁食Tmax为1.5小时。本品一日2、6和12mg，分2次口服后，最大血药稳态浓度Cmax分别为0.7、2.7、5.6μg/L,药-时曲线下面积(AUC)分别为2.4、8.9和20.4μg/(L.h)，达峰时间Tmax分别为1.1、1.0和1.3小时。平均生物利用度为11%,终末半减期为11小时。表现口服清除率为77L/h，稳态表观分布容积为368L。
严重肾受损需要血透的患者和肝硬化的患者的药动学与健康者相似。
在一项双盲剂量范围研究中，以便秘为主IBS女性患者接受本品0.5(89例)、2(87例)、6(91例)或12mg(90例)，一日2次，或安慰剂(93例)，用药12周。主要终点为总体症状，腹部不适和便秘的缓解。使用5点叙述的主体总体评估(Subject’s Global Assessment,SGA)得分表评估。结果，与安慰剂相比，本品2或6mg，一日2次，改善了腹部不适症状，便秘和胃气胀。此外，本品2mg，一日2次，使患者出现明显腹痛的时间从14.6日减到10日(P<0.05)。
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与安慰剂组相比，本品0.5和2mg，一日2次使每月有显著腹痛的时间分别减少4和4.6日(安慰剂组减少2.3日)；使每月有明显胃气胀时间分别3.3减少、4.9、和2.4日；使每月无肠运动的时间分别减少29.8%、26.5%和16.1%。
在一项剂量放大研究中，针对65例可评估患者的结果显示，20周时本品(平均一日15.5mg)较安慰剂明显减少不适症状(50%对24%，P＝0.05)，改善总体症状的SGA得分(52%对29%，P<0.1)和便秘(57%对33%,P<0.1)。将剂量从12mg/kg增至24mg/kg，对疗效并无促进作用。
一项在加拿大和美国799例女性患者中进行的为期12周的安慰剂对照研究中，患者接受本品一日4或12mg，分2次，或安慰剂。本品减低了腹部不适、腹痛和胃气胀的主要终点，改善了肠功能。一日12mg组还使用有明显不适、疼痛的天数减少了17%，无肠运动的天数减少了30%。这些效果在治疗开始后1周即表现出来，并维持至研究结束。与此相对，安慰剂组腹部不适、疼痛增加4%，胃气胀减少6%。本品组患者肠运动总体增加69%，安慰剂组增大45%。治疗头1个月时这一差异最显著，并持续至研究结束。患者发生硬便或极硬硬便的天数，本品组(11%)亦较安慰剂组(19%)低。这一差异在12周研究中始终保持着。
在有1519例女性患者的一项安慰剂对照双盲研究中，本品一日12mg可明显改善腹部疼痛、腹部不适、便秘和肠相关性评定结果，且这一改善维持整个12周的研究。
7、不良反应
本品易于耐受。一日2、6和12mg，分2次组患者暂性腹泻的发生率分别为26.2%、30.7%和26.5%，而安慰剂组为12.5%。腹泻为暂时性的，几天后可自行缓妥。胀气是另一种常见但发生率较低的不良瓜。此外，恶心、腹痛和头痛的发生率与安慰剂组相似。本品组因不良反应而停药的占6.4%，而安慰剂组4.6%。, 百拇医药