治疗类风湿关节炎新药来氟米特
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中国医药报
来氟米特(1eflunomide)是一个新型的免疫调节剂，口服吸收迅速，作用机制独特，主要用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病及抗移植排斥反应。
■药理作用机制
来氟米特是一个具有抗增殖活性的免疫调节剂，口服后经肝脏和肠壁细胞的细胞质和微粒体迅速转化为活性代谢产物A771726(M1),通过活性代谢产物A771726在体内发挥免疫调节作用。其作用机制包括：抑制嘧啶的生物合成,能可逆性地抑制嘧啶核苷酸从头合成途径中的限速酶二氢乳清酸脱氢酶的活性，阻断嘧啶核苷酸的合成，从而抑制细胞内DNA和RNA的合成；抑制酪酸激酶的活性和细胞的粘附,通过抑制中性粒细胞的趋化和表达，减慢粒细胞进入关节和减少局部巨噬细胞的数量，而不影响人粒细胞的吞噬作用；抑制抗体的产生和分泌，活性代谢产物A771726呈浓度依赖性抑制B淋巴细胞的增殖，还可直接抑制抗体的分泌。体内外试验表明，来氟米特还具有抗炎作用。
, 百拇医药
■药代动力学
来氟米特口服吸收迅速，6~12小时内，A771726的血药浓度达峰值，口服生物利用度约80%，吸收不受高脂肪饮食的影响。单次口服50毫克或100毫克后24小时，血浆中A771726的浓度分别为4微克/毫升或8.5微克/毫升。A771726主要分布于肝、肾和皮肤组织，而脑组织中分布较少。A771726血浆浓度较低，血浆蛋白结合率大于99%，稳态分布容积为0.13升/千克。在临床应用中使用3天(每天100毫克)的负荷剂量可以快速达到稳态血药浓度。肝细胞微粒体是药物的主要代谢部位。A771726在体内进一步代谢，从肾脏以及直接从胆汁排泄，43%从尿中排泄，48%从粪便中排泄。其半衰期约为10天，肠肝循环是导致A771726半衰期较长的主要因素。临床应用评价
来氟米特不仅有免疫抑制作用，还有明显的消炎镇痛作用，用于治疗类风湿关节炎,能改变类风湿关节炎的病程及减轻骨质破坏。国外多中心临床试验表明，来氟米特每日20毫克(开始3天负荷剂量为每日100毫克)对类风湿关节炎有良好的治疗效果，疗效显著高于安慰剂组，优于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。国内学者应用来氟米特治疗类风湿关节炎80例，患者口服来氟米特每日20毫克，疗程为12周,比较6周和12周的疗效。结果发现，治疗6周时病情明显进步10例，进步24例，改善23例，总有效率为74%；治疗12周时病情明显进步28例，进步29例，改善16例，总有效率为91.5%。还有研究人员比较了来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的疗效及安全性。80例类风湿关节炎病人随机分为两组，每组各40例。结果显示，来氟米特组总有效率为93%，显效率为85%；甲氨蝶呤组总有效率为93%，显效率为83%，两组比较没有显著性差异(P>0.05)。来氟米特组不良反应9例，占23%；甲氨蝶呤组不良反应17例，占43%。表明来氟米特疗效与甲氨蝶呤相似，而不良反应发生率则较低。
■不良反应
来氟米特的主要不良反应有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶升高、脱发、皮疹等。在国外临床试验中，来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病人，发生率大于3%的不良事件包括乏力、腹痛、背痛、高血压、厌食、腹泻、消化不良、胃肠炎、肝脏酶升高、恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功能障碍、腱鞘炎、咽炎、脱发、瘙痒、皮疹、泌尿系统感染等。以上不良事件均在安慰剂对照或阳性对照柳氮磺胺吡啶治疗组及甲氨蝶呤治疗组中发现。其中，来氟米特治疗组以腹泻、肝脏酶升高、脱发、皮疹较为明显，在应用过程中应加以注意。, 百拇医药
■药理作用机制
来氟米特是一个具有抗增殖活性的免疫调节剂，口服后经肝脏和肠壁细胞的细胞质和微粒体迅速转化为活性代谢产物A771726(M1),通过活性代谢产物A771726在体内发挥免疫调节作用。其作用机制包括：抑制嘧啶的生物合成,能可逆性地抑制嘧啶核苷酸从头合成途径中的限速酶二氢乳清酸脱氢酶的活性，阻断嘧啶核苷酸的合成，从而抑制细胞内DNA和RNA的合成；抑制酪酸激酶的活性和细胞的粘附,通过抑制中性粒细胞的趋化和表达，减慢粒细胞进入关节和减少局部巨噬细胞的数量，而不影响人粒细胞的吞噬作用；抑制抗体的产生和分泌，活性代谢产物A771726呈浓度依赖性抑制B淋巴细胞的增殖，还可直接抑制抗体的分泌。体内外试验表明，来氟米特还具有抗炎作用。
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■药代动力学
来氟米特口服吸收迅速，6~12小时内，A771726的血药浓度达峰值，口服生物利用度约80%，吸收不受高脂肪饮食的影响。单次口服50毫克或100毫克后24小时，血浆中A771726的浓度分别为4微克/毫升或8.5微克/毫升。A771726主要分布于肝、肾和皮肤组织，而脑组织中分布较少。A771726血浆浓度较低，血浆蛋白结合率大于99%，稳态分布容积为0.13升/千克。在临床应用中使用3天(每天100毫克)的负荷剂量可以快速达到稳态血药浓度。肝细胞微粒体是药物的主要代谢部位。A771726在体内进一步代谢，从肾脏以及直接从胆汁排泄，43%从尿中排泄，48%从粪便中排泄。其半衰期约为10天，肠肝循环是导致A771726半衰期较长的主要因素。临床应用评价
来氟米特不仅有免疫抑制作用，还有明显的消炎镇痛作用，用于治疗类风湿关节炎,能改变类风湿关节炎的病程及减轻骨质破坏。国外多中心临床试验表明，来氟米特每日20毫克(开始3天负荷剂量为每日100毫克)对类风湿关节炎有良好的治疗效果，疗效显著高于安慰剂组，优于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。国内学者应用来氟米特治疗类风湿关节炎80例，患者口服来氟米特每日20毫克，疗程为12周,比较6周和12周的疗效。结果发现，治疗6周时病情明显进步10例，进步24例，改善23例，总有效率为74%；治疗12周时病情明显进步28例，进步29例，改善16例，总有效率为91.5%。还有研究人员比较了来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的疗效及安全性。80例类风湿关节炎病人随机分为两组，每组各40例。结果显示，来氟米特组总有效率为93%，显效率为85%；甲氨蝶呤组总有效率为93%，显效率为83%，两组比较没有显著性差异(P>0.05)。来氟米特组不良反应9例，占23%；甲氨蝶呤组不良反应17例，占43%。表明来氟米特疗效与甲氨蝶呤相似，而不良反应发生率则较低。
■不良反应
来氟米特的主要不良反应有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶升高、脱发、皮疹等。在国外临床试验中，来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病人，发生率大于3%的不良事件包括乏力、腹痛、背痛、高血压、厌食、腹泻、消化不良、胃肠炎、肝脏酶升高、恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功能障碍、腱鞘炎、咽炎、脱发、瘙痒、皮疹、泌尿系统感染等。以上不良事件均在安慰剂对照或阳性对照柳氮磺胺吡啶治疗组及甲氨蝶呤治疗组中发现。其中，来氟米特治疗组以腹泻、肝脏酶升高、脱发、皮疹较为明显，在应用过程中应加以注意。, 百拇医药