格列酮类药物应用的策略共识
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中国医学论坛报
前 言
2型糖尿病是越来越严重的公共卫生问题，据估计我国糖尿病患者数已居世界第二位，现有糖尿病患者4000万例，其中95%左右为2型糖尿病。预计在未来的20～30年时间内，我国2型糖尿病患病率还将大幅度升高。2型糖尿病患者的主要并发症包括脑卒中、冠心病、外周血管病变、视网膜病变、肾脏病变、神经病变等。中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组对，我国1991-2000年共10年间30个省24496例住院糖尿病患者的调查也发现，糖尿病并发症的总发病率为73.2%，其中2型糖尿病患者并发症的总发病率高达75.5%。测量与评估并发症对2型糖尿病年治疗费用影响的研究显示，有并发症患者的年直接医疗费用合计为13833元，是无并发症患者3726元的3.71倍。根据本次研究结果推算：中国大城市2001年治疗2型糖尿病及其并发症的直接医疗总费用为187.5亿元，占卫生总费用的3.94%。其中81%(即151.9亿元)用于治疗与2型糖尿病相关的并发症，治疗无并发症患者的直接医疗费用仅占19%(即35.6亿)。这些研究结果证明，当前我国糖尿病防治还面临巨大挑战，现状不容乐观目前并发症是影响2型糖尿病年治疗费用的重要因素。预防与糖尿病相关的并发症，尤其是预防肾病、心血管疾病和眼病的发生，不仅对患者有益，而且可以明显减少国家卫生总费用支出。
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因此，应该进一步提高对糖尿病的控制水平 使患者得到早期规范治疗，并长期管理好糖尿病患者，进一步降低并发症的发生率，从根本上降低糖尿病的治疗费用。最近，来自全国的数十位专家根据近几年在国内广泛应用各类抗糖尿病新药积累的丰富经验，并参照ADA、IDF的共识和指南，结合最近的国际文献，经过充分讨论，达成初步共识，为我国临床医生实现2型糖尿病治疗达标提供参考。
当前我国2型糖尿病血糖控制达标的现状分析和对策
目前中国采用的血糖达标数值为糖化血红蛋白HbA1c <6.5%，该数值已经接近正常水平。但目前我国糖尿病患者的血糖控制水平与ADA HbA1c <7.0%、IDF HbA1c <6.5%以及我国所设定的控制目标仍有很大差距。
目前糖尿病达标率偏低不仅仅是中国糖尿病控制的现状问题，更是全球性的突出问题。主要原因有如下几方面：患者未得到恰当的糖尿病自我管理指导；医生缺乏对糖尿病全面控制和达标的观念 基层医生缺乏对新治疗药物的了解，不能合理应用药物；治疗相对保守，总是在病情不断波动或进展时才采取联合治疗，致使长期不能处于达标水平；担心药物不良反应，不愿意采取积极的治疗措施；患者治疗顺应性差，当病情好转时擅自停药者普遍，造成病情长期波动，不能处于达标水平。
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要真正做到达标率的提高，必须强调针对病因治疗、早期治疗、联合治疗以及个体化治疗。 积极宣传新的治疗手段让广大医生掌握更多、更精良的治疗糖尿病武器。对于病情发展仍处于糖尿病早期的患者，应合理选择药物 力求达标并在控制血糖的同时保护β细胞以延缓疾病本身自然病程的进展。对于病程较长、病情复杂、一般情况差的患者，应尽量改善病情，使糖尿病控制水平接近达标。
此外，也要加强患者及高危人群的教育，避免其受到过多虚假广告宣传的影响，并能经常接受正确及科学的糖尿病防治知识教育。
2型糖尿病管理中达标指标的选择与糖尿病患者的日常管理
糖尿病血糖控制达标指标的选择
当前可用于评价血糖控制水平的主要指标包括空腹血糖、餐后血糖以及HbA1c。 这些指标各有特点，综合起来可描述糖尿病的整体控制水平。概括而言， HbA1c是一个宏观控制指标，而空腹或餐后血糖值为微观控制指标，观察糖尿病控制过程中具体点的控制水平。 HbA1c的监测是糖尿病日常管理中的一个重要环节，客观反映了患者在一段时间内血糖的水平，能更准确地反映一个阶段的疗效情况，因此，是目前公认衡量血糖达标的金标准。尽管HbA1c是较为理想的糖尿病监控指标，但目前还未能得到广泛的应用，可能与检测仪器的缺乏以及医生对该指标的重视度不够有关。 至于空腹血糖和餐后血糖这两个指标之间，不能片面强调哪个指标更重要，因为二者之间是相互依存、相互联系的关系。但在医疗实践中应根据患者具体病情在选择控制药物方面有所侧重。具体而言，对于HbA1c水平处于较低值，如7%～8%之间时，相对而言，餐后血糖曲线下面积对HbA1c的影响更大，应该考虑加强对餐后血糖的控制。对HbA1c水平处于较高值，如>8%时，空腹血糖曲线下面积对其影响更大，应该考虑加强对空腹血糖的监控。
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糖尿病治疗达标与理性化治疗
(一)重视中国代谢综合征诊断新标准的贯彻与实施
新颁布的中国代谢综合征诊断新标准将我国肥胖/超重定义为BMI≥25，该指标低于西方国家通用的BMI水平，而与亚太地区肥胖/超重指标一致。这反映了我国开始充分重视代谢综合征的理论与实践。对于具有代谢综合征的肥胖/超重患者的规范治疗应严格按指南进行，在明确诊断之后，对于血糖水平轻、中度增高的患者 应以饮食控制、运动治疗2～3个月以便让患者养成良好的生活习惯，但我国大部分患者对此贯彻得不够理想。患者普遍要求尽快通过药物治疗实现病情好转，而没有坚持2～3个月的饮食控制与运动治疗。而对于运动、饮食控制不满意的具有代谢综合征的肥胖/超重患者，应优先给予改善胰岛素抵抗的药物，如格列酮类药物，或格列酮类与二甲双胍联用。
(二)格列酮类药物在理性化治疗中的合理应用
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理性化治疗方案是近年来根据2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理特点而提出的新治疗概念。在该方案中，能够改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞和对大血管有保护作用的药物(如马来酸罗格列酮)的使用可贯穿于疾病的不同阶段， 作为治疗2型糖尿病的一线药物和与其他药物联合治疗中的基础用药。
1.早期使用格列酮类药物的临床意义
格列酮类药物通过激动过氧化物酶增殖体激动受体-γ(PPAR-γ)来减轻胰岛素抵抗，同时改善并保护β细胞功能，并具有减少心血管危险因素的作用。对于肥胖/超重的2型糖尿病患者以及非肥胖但伴有代谢综合征的2型糖尿病患者，早期使用格列酮类药物，不仅仅意味着糖尿病患者血糖、糖化血红蛋白水平的下降，更多潜在的益处在于对患者β细胞功能的保护而延缓病情进展，以及对诸多心血管危险因素的改善。这不仅意味着患者个人的益处，同时也有效地节约了整个社会的卫生资源。此外，以马来酸罗格列酮(文迪雅)为例，患者对治疗的耐受性好，患者出现水肿或体重增加的不良反应发生率低。少数发生此不良反应的患者经适当的药物治疗亦可耐受，可继续接受治疗。但对于心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者，不推荐使用格列酮类药物。
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2. 足量使用格列酮类药物的临床意义
格列酮类药物的疗效在一定的剂量范围内呈剂量依赖性。以马来酸罗格列酮为例，每日8 mg的剂量与每日4 mg剂量相比，在疗效上更好，可进一步提高达标率，而不良反应并未出现明显的增多。此外，对于格列酮类药物(如马来酸罗格列酮)的起效时间应该有比较清晰的认识，即因作用机制不同马来酸罗格列酮起效需要一定的时间，并非短期内就能达到最理想的疗效。但此类药物的疗效非常持久，研究表明，在应用马来酸罗格列酮4～6个月后仍可见到HbA1c水平的下降。所以，应用马来酸罗格列酮治疗时，还必须达到足够的疗程。只有在足量以及足够疗程的情况下，才能更好地保护β细胞功能，减少心血管危险因素，延缓病情进展。
3. 格列酮类药物在联合用药中的地位
格列酮类药物是伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病和代谢综合征的基础用药，在此类患者联合用药方案中应予以列入。在糖尿病发生的前期和糖尿病发生后的早期，2型糖尿病患者体内的主要病理生理改变为胰岛素抵抗和高胰岛素血症，因此在这一阶段，单独采用降低胰岛素抵抗的药物即可使糖尿病得到控制，并能保护β细胞的功能。但伴随2型糖尿病的大血管病变在糖尿病发生之前即已启动，在这一阶段的抗胰岛素抵抗治疗还有兼顾改善大血管病变危险性的作用。因此，在该阶段及早采用既能够降低血糖又可提供大血管保护作用的药物，如格列酮类药物较单纯降低血糖的药物有更大的益处。随着糖尿病病程的进展，β细胞分泌胰岛素的能力逐渐下降，改善胰岛素抵抗的药物作用会逐渐减弱，加用刺激胰岛素分泌的磺脲类药物可保持对血糖的控制。在糖尿病晚期，因β细胞功能的进一步衰竭，磺脲类药物发生继发性失效，体内血糖代谢所需要的胰岛素量由外源性胰岛素所补充。但因在2型糖尿病的病程中，胰岛素抵抗状态和其他大血管病变危险因子的持续存在，胰岛素增敏剂在2型糖尿病的整个病程中均有被应用的病理基础(基础治疗)。
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总 结
在2型糖尿病全面达标的管理中，应有针对性地进行个体化治疗，重视糖化血红蛋白和其他血管病变危险因素的监测，重视治疗方案的理性化，才能更好地控制病情，预防并发症，提高患者的生活质量。此外应该对血糖之外的其他血管病变的危险因素如血压、血脂等进行全面控制，使患者得到全面和规范化的治疗，长期管理好糖尿病患者，从而防止或减少并发症的发生。
参考文献：
1. Wikd S Rogkic G Green A Sicree R King H. Gkobak prevakence of diabetes estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004， 2751047-53
2. 陈兴宝 唐玲 陈惠云 赵鲁勇 胡善联. 2型糖尿病并发症对患者治疗费用的影响评估 中国糖尿病杂志 2003，114238-241
3.中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组. 全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析. 中国糖尿病杂志 2003，114232-236
4. Baikey CJ and Day C. Thiazokidinediones Today. Br J Diabetes Vasc Dis 2001，11 7-14., 百拇医药
2型糖尿病是越来越严重的公共卫生问题，据估计我国糖尿病患者数已居世界第二位，现有糖尿病患者4000万例，其中95%左右为2型糖尿病。预计在未来的20～30年时间内，我国2型糖尿病患病率还将大幅度升高。2型糖尿病患者的主要并发症包括脑卒中、冠心病、外周血管病变、视网膜病变、肾脏病变、神经病变等。中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组对，我国1991-2000年共10年间30个省24496例住院糖尿病患者的调查也发现，糖尿病并发症的总发病率为73.2%，其中2型糖尿病患者并发症的总发病率高达75.5%。测量与评估并发症对2型糖尿病年治疗费用影响的研究显示，有并发症患者的年直接医疗费用合计为13833元，是无并发症患者3726元的3.71倍。根据本次研究结果推算：中国大城市2001年治疗2型糖尿病及其并发症的直接医疗总费用为187.5亿元，占卫生总费用的3.94%。其中81%(即151.9亿元)用于治疗与2型糖尿病相关的并发症，治疗无并发症患者的直接医疗费用仅占19%(即35.6亿)。这些研究结果证明，当前我国糖尿病防治还面临巨大挑战，现状不容乐观目前并发症是影响2型糖尿病年治疗费用的重要因素。预防与糖尿病相关的并发症，尤其是预防肾病、心血管疾病和眼病的发生，不仅对患者有益，而且可以明显减少国家卫生总费用支出。
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因此，应该进一步提高对糖尿病的控制水平 使患者得到早期规范治疗，并长期管理好糖尿病患者，进一步降低并发症的发生率，从根本上降低糖尿病的治疗费用。最近，来自全国的数十位专家根据近几年在国内广泛应用各类抗糖尿病新药积累的丰富经验，并参照ADA、IDF的共识和指南，结合最近的国际文献，经过充分讨论，达成初步共识，为我国临床医生实现2型糖尿病治疗达标提供参考。
当前我国2型糖尿病血糖控制达标的现状分析和对策
目前中国采用的血糖达标数值为糖化血红蛋白HbA1c <6.5%，该数值已经接近正常水平。但目前我国糖尿病患者的血糖控制水平与ADA HbA1c <7.0%、IDF HbA1c <6.5%以及我国所设定的控制目标仍有很大差距。
目前糖尿病达标率偏低不仅仅是中国糖尿病控制的现状问题，更是全球性的突出问题。主要原因有如下几方面：患者未得到恰当的糖尿病自我管理指导；医生缺乏对糖尿病全面控制和达标的观念 基层医生缺乏对新治疗药物的了解，不能合理应用药物；治疗相对保守，总是在病情不断波动或进展时才采取联合治疗，致使长期不能处于达标水平；担心药物不良反应，不愿意采取积极的治疗措施；患者治疗顺应性差，当病情好转时擅自停药者普遍，造成病情长期波动，不能处于达标水平。
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要真正做到达标率的提高，必须强调针对病因治疗、早期治疗、联合治疗以及个体化治疗。 积极宣传新的治疗手段让广大医生掌握更多、更精良的治疗糖尿病武器。对于病情发展仍处于糖尿病早期的患者，应合理选择药物 力求达标并在控制血糖的同时保护β细胞以延缓疾病本身自然病程的进展。对于病程较长、病情复杂、一般情况差的患者，应尽量改善病情，使糖尿病控制水平接近达标。
此外，也要加强患者及高危人群的教育，避免其受到过多虚假广告宣传的影响，并能经常接受正确及科学的糖尿病防治知识教育。
2型糖尿病管理中达标指标的选择与糖尿病患者的日常管理
糖尿病血糖控制达标指标的选择
当前可用于评价血糖控制水平的主要指标包括空腹血糖、餐后血糖以及HbA1c。 这些指标各有特点，综合起来可描述糖尿病的整体控制水平。概括而言， HbA1c是一个宏观控制指标，而空腹或餐后血糖值为微观控制指标，观察糖尿病控制过程中具体点的控制水平。 HbA1c的监测是糖尿病日常管理中的一个重要环节，客观反映了患者在一段时间内血糖的水平，能更准确地反映一个阶段的疗效情况，因此，是目前公认衡量血糖达标的金标准。尽管HbA1c是较为理想的糖尿病监控指标，但目前还未能得到广泛的应用，可能与检测仪器的缺乏以及医生对该指标的重视度不够有关。 至于空腹血糖和餐后血糖这两个指标之间，不能片面强调哪个指标更重要，因为二者之间是相互依存、相互联系的关系。但在医疗实践中应根据患者具体病情在选择控制药物方面有所侧重。具体而言，对于HbA1c水平处于较低值，如7%～8%之间时，相对而言，餐后血糖曲线下面积对HbA1c的影响更大，应该考虑加强对餐后血糖的控制。对HbA1c水平处于较高值，如>8%时，空腹血糖曲线下面积对其影响更大，应该考虑加强对空腹血糖的监控。
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糖尿病治疗达标与理性化治疗
(一)重视中国代谢综合征诊断新标准的贯彻与实施
新颁布的中国代谢综合征诊断新标准将我国肥胖/超重定义为BMI≥25，该指标低于西方国家通用的BMI水平，而与亚太地区肥胖/超重指标一致。这反映了我国开始充分重视代谢综合征的理论与实践。对于具有代谢综合征的肥胖/超重患者的规范治疗应严格按指南进行，在明确诊断之后，对于血糖水平轻、中度增高的患者 应以饮食控制、运动治疗2～3个月以便让患者养成良好的生活习惯，但我国大部分患者对此贯彻得不够理想。患者普遍要求尽快通过药物治疗实现病情好转，而没有坚持2～3个月的饮食控制与运动治疗。而对于运动、饮食控制不满意的具有代谢综合征的肥胖/超重患者，应优先给予改善胰岛素抵抗的药物，如格列酮类药物，或格列酮类与二甲双胍联用。
(二)格列酮类药物在理性化治疗中的合理应用
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理性化治疗方案是近年来根据2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理特点而提出的新治疗概念。在该方案中，能够改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞和对大血管有保护作用的药物(如马来酸罗格列酮)的使用可贯穿于疾病的不同阶段， 作为治疗2型糖尿病的一线药物和与其他药物联合治疗中的基础用药。
1.早期使用格列酮类药物的临床意义
格列酮类药物通过激动过氧化物酶增殖体激动受体-γ(PPAR-γ)来减轻胰岛素抵抗，同时改善并保护β细胞功能，并具有减少心血管危险因素的作用。对于肥胖/超重的2型糖尿病患者以及非肥胖但伴有代谢综合征的2型糖尿病患者，早期使用格列酮类药物，不仅仅意味着糖尿病患者血糖、糖化血红蛋白水平的下降，更多潜在的益处在于对患者β细胞功能的保护而延缓病情进展，以及对诸多心血管危险因素的改善。这不仅意味着患者个人的益处，同时也有效地节约了整个社会的卫生资源。此外，以马来酸罗格列酮(文迪雅)为例，患者对治疗的耐受性好，患者出现水肿或体重增加的不良反应发生率低。少数发生此不良反应的患者经适当的药物治疗亦可耐受，可继续接受治疗。但对于心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者，不推荐使用格列酮类药物。
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2. 足量使用格列酮类药物的临床意义
格列酮类药物的疗效在一定的剂量范围内呈剂量依赖性。以马来酸罗格列酮为例，每日8 mg的剂量与每日4 mg剂量相比，在疗效上更好，可进一步提高达标率，而不良反应并未出现明显的增多。此外，对于格列酮类药物(如马来酸罗格列酮)的起效时间应该有比较清晰的认识，即因作用机制不同马来酸罗格列酮起效需要一定的时间，并非短期内就能达到最理想的疗效。但此类药物的疗效非常持久，研究表明，在应用马来酸罗格列酮4～6个月后仍可见到HbA1c水平的下降。所以，应用马来酸罗格列酮治疗时，还必须达到足够的疗程。只有在足量以及足够疗程的情况下，才能更好地保护β细胞功能，减少心血管危险因素，延缓病情进展。
3. 格列酮类药物在联合用药中的地位
格列酮类药物是伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病和代谢综合征的基础用药，在此类患者联合用药方案中应予以列入。在糖尿病发生的前期和糖尿病发生后的早期，2型糖尿病患者体内的主要病理生理改变为胰岛素抵抗和高胰岛素血症，因此在这一阶段，单独采用降低胰岛素抵抗的药物即可使糖尿病得到控制，并能保护β细胞的功能。但伴随2型糖尿病的大血管病变在糖尿病发生之前即已启动，在这一阶段的抗胰岛素抵抗治疗还有兼顾改善大血管病变危险性的作用。因此，在该阶段及早采用既能够降低血糖又可提供大血管保护作用的药物，如格列酮类药物较单纯降低血糖的药物有更大的益处。随着糖尿病病程的进展，β细胞分泌胰岛素的能力逐渐下降，改善胰岛素抵抗的药物作用会逐渐减弱，加用刺激胰岛素分泌的磺脲类药物可保持对血糖的控制。在糖尿病晚期，因β细胞功能的进一步衰竭，磺脲类药物发生继发性失效，体内血糖代谢所需要的胰岛素量由外源性胰岛素所补充。但因在2型糖尿病的病程中，胰岛素抵抗状态和其他大血管病变危险因子的持续存在，胰岛素增敏剂在2型糖尿病的整个病程中均有被应用的病理基础(基础治疗)。
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在2型糖尿病全面达标的管理中，应有针对性地进行个体化治疗，重视糖化血红蛋白和其他血管病变危险因素的监测，重视治疗方案的理性化，才能更好地控制病情，预防并发症，提高患者的生活质量。此外应该对血糖之外的其他血管病变的危险因素如血压、血脂等进行全面控制，使患者得到全面和规范化的治疗，长期管理好糖尿病患者，从而防止或减少并发症的发生。
参考文献：
1. Wikd S Rogkic G Green A Sicree R King H. Gkobak prevakence of diabetes estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004， 2751047-53
2. 陈兴宝 唐玲 陈惠云 赵鲁勇 胡善联. 2型糖尿病并发症对患者治疗费用的影响评估 中国糖尿病杂志 2003，114238-241
3.中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组. 全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析. 中国糖尿病杂志 2003，114232-236
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