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中国医学论坛报
2004年9月30日，默沙东公司宣布从全球自愿撤回其治疗风湿性关节炎药物罗非昔布。主要缘于在罗非昔布预防结直肠腺性肌瘤的研究中，与服用安慰剂的病人相比，服用罗非昔布的病人在用药长达18个月后所出现的心血管事件，即心脏病及卒中的几率相对增加。针对COX-2特异性抑制剂潜在的心脏肾脏毒性，全球组成专家组正在对该类药物进行重新评估，评估结果将于年内公布。
非类固醇类抗炎药(NSAID)是具有抗炎、镇痛和退热功效的一大类药物，广泛应用于风湿科和骨科等领域。自1763年水杨酸问世后，其在医药市场上迅猛发展，不仅品种逐年增多，而且对其药理作用以及安全性的认识亦逐步深入。
NSAIDs的作用机制
1971年环氧合酶(COX)理论，解释了NSAID的作用机制。NSAIDs通过抑制COX，阻止花生四烯酸转变为前列腺素，后者既是炎症介质，又有生理功能。
此后，通过一系列基础研究和动物实验，Crofford发展了COX理论，将其归纳为：COX-1作为生理性酶具有保护胃黏膜、激活血小板及维持肾功能的作用，并参与巨噬细胞分化。而COX-2除在诱导下作为病理性酶引起炎症、疼痛、发热和异常调节外，还参与组织修复，维持生殖系统、脑、肾、心、肺等器官的生理功能以及肾发育；另外，该酶对慢性炎症有抗炎作用。可见，2种同工酶具有比原先想像的更广泛的生理和病理生理作用。
NSAIDs的分类
Lipsky等主张，根据临床对COX-1和COX-2的选择性不同，将COX抑制剂分为4类：
COX-1特异性抑制剂：只针对COX-1，对COX-2无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类。
COX非特异性抑制剂：是指对COX-1和COX-2的抑制无差异，吲哚美辛、布洛芬、萘普生及双氯酚酸属此类。
COX-2倾向性抑制剂：又称选择性抑制剂，系指在有效治疗剂量时，对COX-2的抑制作用明显大于COX-1。用人全血法测定这类药物对COX-2的选择性比对COX-1大20倍以内。萘丁美酮(瑞力芬)、美洛昔康和依托度酸属此类。
COX-2特异性抑制剂：是指即使在最大治疗剂量时也不会对COX-1抑制。体外实验显示，对COX-2的抑制作用比对COX-1大100倍以上。塞来昔布和罗非昔布属此类。
由于特异性COX-2抑制剂不抑制COX-1，溃疡发生率比对照药虽然减少，但总的副作用并未减少；因其未能抑制COX-1的致炎和促血小板聚集作用，故疗效与对照药无显著差异，并有潜在的致血栓倾向。同样，因特异性COX-2抑制剂对COX-2高度抑制，虽取得抗炎效果，但疗效与对照药无显著差异，并出现了新的心血管及肾等方面的副作用。究其原因可能是由于COX-2过分受抑制，影响了其维持正常生理功能的作用。
选择性COX-2抑制剂因对COX-2的抑制作用明显强于COX-1，既能抑制2种同工酶的致炎作用，又不过分影响两种酶的生理功能，从理论上看，比特异性COX-2抑制剂更为合理。临床观察也证实，瑞力芬、美洛昔康和依托度酸等，对类风湿性关节关和骨性关节炎等疾病的疗效与双氯芬酸、炎痛昔康及吲哚美辛等相当，但不良反应却明显低于后一类。
瑞力芬的活性代谢产物6-MNA易于扩散至滑膜、滑液和肌腱组织中，其治疗浓度足以抑制致炎的前列腺素。临床适用于各种炎性关节炎、各种软组织风湿症、运动性软组织损伤、下腰痛、牙痛、痛经等，老年人适于选用。
美国一项研究结果显示，44935例患者服用瑞力芬后引发的穿孔、溃疡和出血仅占0.02%～0.9%。Huang等对49501例患者的荟萃分析指出，对照NSAIDs所致的穿孔、溃疡和出血是瑞力芬的10～36倍。另一项为期12周对345例老年OA患者的双盲对照研究表明，双氯芬酸组患者胃肠反应发生率明显高于瑞力芬组，前组中有12例患者出现溃疡和出血，而后组无1例发生。
一项研究中，385例服用ACEI稳定的高血压患者服用瑞力芬4周对血压无影响。另外，对骨关节炎伴稳定高血压患者，用药后24小时监测上肢血压变化，与罗非昔布相比，瑞力芬不改变血压的生理性昼夜差异，对血压无影响，对心血管安全性好。
一项手术前后瑞力芬和安慰剂组出凝血参数的对照研究表明，瑞力芬组手术前后出凝血时间、凝血酶原时间和部分凝血酶原时间与安慰剂组无显著差异。
另外，瑞力芬对氨基多糖(GAG)的合成无影响，不影响正常关节软骨的合成(见图1)。
疗效显著的同时具有多系统安全性是瑞力芬尤为突出的优点。因而对不同人群和老年人的安全性都较好，长期使用，病人耐受性好。由此可见，与COX非选择性和特异性COX-2抑制剂相比，选择性COX-2抑制剂既兼有前两者之长，又少有前两者之短，故在当前临床上具有优先选择的价值。
非类固醇类抗炎药(NSAID)是具有抗炎、镇痛和退热功效的一大类药物，广泛应用于风湿科和骨科等领域。自1763年水杨酸问世后，其在医药市场上迅猛发展，不仅品种逐年增多，而且对其药理作用以及安全性的认识亦逐步深入。
NSAIDs的作用机制
1971年环氧合酶(COX)理论，解释了NSAID的作用机制。NSAIDs通过抑制COX，阻止花生四烯酸转变为前列腺素，后者既是炎症介质，又有生理功能。
此后，通过一系列基础研究和动物实验，Crofford发展了COX理论，将其归纳为：COX-1作为生理性酶具有保护胃黏膜、激活血小板及维持肾功能的作用，并参与巨噬细胞分化。而COX-2除在诱导下作为病理性酶引起炎症、疼痛、发热和异常调节外，还参与组织修复，维持生殖系统、脑、肾、心、肺等器官的生理功能以及肾发育；另外，该酶对慢性炎症有抗炎作用。可见，2种同工酶具有比原先想像的更广泛的生理和病理生理作用。
NSAIDs的分类
Lipsky等主张，根据临床对COX-1和COX-2的选择性不同，将COX抑制剂分为4类：
COX-1特异性抑制剂：只针对COX-1，对COX-2无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类。
COX非特异性抑制剂：是指对COX-1和COX-2的抑制无差异，吲哚美辛、布洛芬、萘普生及双氯酚酸属此类。
COX-2倾向性抑制剂：又称选择性抑制剂，系指在有效治疗剂量时，对COX-2的抑制作用明显大于COX-1。用人全血法测定这类药物对COX-2的选择性比对COX-1大20倍以内。萘丁美酮(瑞力芬)、美洛昔康和依托度酸属此类。
COX-2特异性抑制剂：是指即使在最大治疗剂量时也不会对COX-1抑制。体外实验显示，对COX-2的抑制作用比对COX-1大100倍以上。塞来昔布和罗非昔布属此类。
由于特异性COX-2抑制剂不抑制COX-1，溃疡发生率比对照药虽然减少，但总的副作用并未减少；因其未能抑制COX-1的致炎和促血小板聚集作用，故疗效与对照药无显著差异，并有潜在的致血栓倾向。同样，因特异性COX-2抑制剂对COX-2高度抑制，虽取得抗炎效果，但疗效与对照药无显著差异，并出现了新的心血管及肾等方面的副作用。究其原因可能是由于COX-2过分受抑制，影响了其维持正常生理功能的作用。
选择性COX-2抑制剂因对COX-2的抑制作用明显强于COX-1，既能抑制2种同工酶的致炎作用，又不过分影响两种酶的生理功能，从理论上看，比特异性COX-2抑制剂更为合理。临床观察也证实，瑞力芬、美洛昔康和依托度酸等，对类风湿性关节关和骨性关节炎等疾病的疗效与双氯芬酸、炎痛昔康及吲哚美辛等相当，但不良反应却明显低于后一类。
瑞力芬的活性代谢产物6-MNA易于扩散至滑膜、滑液和肌腱组织中，其治疗浓度足以抑制致炎的前列腺素。临床适用于各种炎性关节炎、各种软组织风湿症、运动性软组织损伤、下腰痛、牙痛、痛经等，老年人适于选用。
美国一项研究结果显示，44935例患者服用瑞力芬后引发的穿孔、溃疡和出血仅占0.02%～0.9%。Huang等对49501例患者的荟萃分析指出，对照NSAIDs所致的穿孔、溃疡和出血是瑞力芬的10～36倍。另一项为期12周对345例老年OA患者的双盲对照研究表明，双氯芬酸组患者胃肠反应发生率明显高于瑞力芬组，前组中有12例患者出现溃疡和出血，而后组无1例发生。
一项研究中，385例服用ACEI稳定的高血压患者服用瑞力芬4周对血压无影响。另外，对骨关节炎伴稳定高血压患者，用药后24小时监测上肢血压变化，与罗非昔布相比，瑞力芬不改变血压的生理性昼夜差异，对血压无影响，对心血管安全性好。
一项手术前后瑞力芬和安慰剂组出凝血参数的对照研究表明，瑞力芬组手术前后出凝血时间、凝血酶原时间和部分凝血酶原时间与安慰剂组无显著差异。
另外，瑞力芬对氨基多糖(GAG)的合成无影响，不影响正常关节软骨的合成(见图1)。
疗效显著的同时具有多系统安全性是瑞力芬尤为突出的优点。因而对不同人群和老年人的安全性都较好，长期使用，病人耐受性好。由此可见，与COX非选择性和特异性COX-2抑制剂相比，选择性COX-2抑制剂既兼有前两者之长，又少有前两者之短，故在当前临床上具有优先选择的价值。