肝癌治疗药物研究进展(下)
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4.3.早期研究
在体内、外研究提示延长药物暴露可以提高活性之后，诺拉曲特给药方案已被确定为连续5天静脉输注。在此使用方法下，Ⅰ期试验经对32例患者每日给药96～1040mg/m2，结果发现诺拉曲特的最大耐受剂量是904mg/m2/日，剂量限制毒性为中性白细胞减少并伴临床显著血小板减少和粘膜炎。试验观察到用药期间胸苷酸合成酶可被持续抑制并致产生抗增殖、抗肿瘤活性，而其血液学毒性则与药物剂量及其血浆浓度密切相关。依据上述数据，诺拉曲特Ⅱ期试验给药方案被推荐为连续5天静脉输注800mg/m2/日。以该推荐方案进行Ⅱ期试验，临床已见诺拉曲特对头颈部鳞癌、肝癌、结肠直肠癌和胰腺癌等具有客观抗肿瘤响应，现有关后续研究仍在继续进行之中。
4.4.关键试验
就业已进行过的Ⅱ期试验数据来看，诺拉曲特对肝癌的治疗效果最为突出。在一项美国完成的Ⅱ期试验中，51例不能切除或已转移肝癌患者接受每21日连续5日24小时静脉输注诺拉曲特795mg/m2/日(合诺拉曲特二盐酸盐1000mg/m2/日)治疗。共有28例患者至少接受了两个疗程药物治疗，而对其中26例可评价例予于评价，结果发现有2例(8%)部分响应、2例获得明显足于允许施行治愈性手术切除的较小响应，另见14例(54%)患者病情达到稳定。全部受试者的总平均存活时间是7个月，而在接受过至少两个疗程药物治疗患者中的平均存活时间为10个月，其中1例术
, 百拇医药
后随访37个月时仍无病存活。与现行最为常用阿霉素治疗病史对照，诺拉曲特在这项小型有效性研究中表现出的疗效要高50%以上。该试验还确认诺拉曲特耐受性良好，其主要副反应是轻至中度的口炎、恶心、不适感和皮疹，但这些副反应的持续时间较短。
受上述试验鼓舞并综合考虑市场因素，Eximias制药公司已决定将诺拉曲特的第一适应症开发目标定为不能切除肝癌并于2000年5月开始计划进行对照阿霉素的Ⅲ期临床试验。此试验名为“诺拉曲特对肝癌有效性”研究，其设计预案已在2000年8月获得FDA认可。按照这一预案，该关键研究为全球大规模、随机、双盲试验，它将在世界约66～85个临床中心进行，预计收治患者数不低于400人，试验目的则是证实诺拉曲特治疗不能切除肝癌到底能否提供优于阿霉素疗法的存活率益处。截止2002年11月，“诺拉曲特对肝癌有效性”研究注册患者数已超过预定人数的50%，而对已进行治疗140多例患者数据进行安全性分析亦表明诺拉曲特用药安全。为此，专为该试验而设立的一个独立“数据安全性监测委员会”已一致推荐可以继续进行此研究。研究计划于2003年底完成全部受试者注册，2004年上半年结束试验
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并随即提出新药申请。若最终研究结果能够重现Ⅱ期试验发现，则诺拉曲特有望在2005年早期获得FDA批准，从而为一向沉寂的肝癌治疗药物市场注入蓬勃生机。诺拉曲特现也在进行其口服给药治疗肝癌的Ⅱ期临床试验，后者对它简化用药条件具有重要显著意义。
5.T-67研究进展
5.1.基本信息
T-67亦称T-138067或TI-138067，它是除诺拉曲特外又一个极具上市潜力的肝癌治疗药物。T-67由Tularik有限公司发现和开发，其化学名为2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧苯基)-苯磺胺酰，结构如下图2：
T-67现正在美国和英国进行用于非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和胶质瘤等的Ⅱ期试验，其中对不能切除肝癌一、二线治疗将于2003年早期进入甚为关键的Ⅱ/Ⅲ期研究阶段。
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5.2.作用特点
T-67具有新颖化学结构，它为β-微管蛋白结合剂。微管作为细胞有丝分裂期间染色体分离所必需有丝分裂纺锤体的主要组份，其是由α和β-微管蛋白异二聚合而形成的一种线形聚合物。T-67属小分子化合物，它可选择性地与β-微管蛋白上的β1、β2和β4-同位型半胱氨酸发生共价结合，由此破坏微管聚合而使细胞不能分裂与增殖。T-67能够改变细胞形状，由此提示细胞骨架崩溃并显现出染色体倍性提高，最终导致细胞发生程序性死亡。T-67和微管蛋白的结合是不可逆的，这使其在临床前试验中显现出对已呈多药耐药性、包括耐紫杉醇(paclitaxel)、长春碱(vinblastine)、阿霉素和放线菌素D(actinomycin D)等肿瘤细胞系亦具活性。T-67也已在无胸腺裸鼠中表现出，它对敏感和多药耐药人肿瘤异种皮移植株具有同等肿瘤生长抑制效力。T-67具有广谱抗肿瘤活性，并可透过血脑屏障。
5.3.肝癌研究
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T-67在对肝癌Ⅰ期试验中即见有已经三种化疗方案治疗患者获得部分响应，且此响应患者有的已经持续1年以上。以每周静脉输注1次165mg/m2剂量方案给药，T-67在Ⅱ期研究中显现出较低副反应和血液学毒性发生率。其中一项对35例无化疗史不能切除肝癌患者进行的Ⅱ期开放性试验发现，有3例(9%)患者部分响应，另13例(37%)患者病情获得稳定。另一项对35例已经一种化疗方案治疗不能切除肝癌患者进行的Ⅱ期开放性试验亦发现，有1例患者部分响应和6例患者病情得到稳定。上述两项Ⅱ期试验还提示，T-67的最适给药方案为每周1次静脉输注250mg/m2。采用这一剂量方案，Tu-larik有限公司已着手组织一项计划包括750例无化疗史不能切除肝癌患者的Ⅱ/Ⅲ期研究。后者将在美国、欧洲和亚洲数十个临床中心进行，其目的则是比较T-67和每3周1次静脉输注阿霉素60mg/m2方案的疗效。T-67的这一Ⅱ/Ⅲ期试验设计预案已经获得FDA的认可，它将于2003年早期正式展开。Tularik有限公司还在同时开发一个T-67类似物T-607，后者早期研究也已显现对肝癌有效并现正在进行用于肝癌治疗的Ⅱ期试验。
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6.结论与建议
肝癌为全球第三大肿瘤死因，其年世界新诊患者数超过100万人。肝癌是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，其患者自确诊后的平均6个月存活率不到50%，1年存活率为24%，5年存活率仅5%。肝癌预后如此之差，其发病率又与甚为流行的乙型和丙型肝炎病毒感染密切相关，而它现有治疗手段却极有限，迄今尚无正式获准有效治疗药物。鉴于我国实属肝癌高发区域，加之乙型和丙型肝炎病毒感染人群甚广，国内肝癌发病率仍有上升趋向，故关注并重视肝癌治疗药物的研究进展理应成为我国医药界义不容辞的工作内容之一。现行肝癌治疗药物以阿霉素和氟尿嘧啶等最为常用，但这些药物对肝癌、尤是不能切除肝癌患者的治疗有效率过低且无明显延命效果。相比之下，正在研究中的诺拉曲特和T-67已在早期试验中显现具有存活率益处并能改善有关症状，今后研究动向及其结果令人期盼。诺拉曲特和T-67很可能在2005和
2006年分别获准上市。笔者肯望国内医药界对此两新药研究予于充分重视，而符合社会和临床需求药物的市场自然是不成问题的。诺拉曲特和T-67的社会和临床、市场价值非常明显。(马培奇), 百拇医药
在体内、外研究提示延长药物暴露可以提高活性之后，诺拉曲特给药方案已被确定为连续5天静脉输注。在此使用方法下，Ⅰ期试验经对32例患者每日给药96～1040mg/m2，结果发现诺拉曲特的最大耐受剂量是904mg/m2/日，剂量限制毒性为中性白细胞减少并伴临床显著血小板减少和粘膜炎。试验观察到用药期间胸苷酸合成酶可被持续抑制并致产生抗增殖、抗肿瘤活性，而其血液学毒性则与药物剂量及其血浆浓度密切相关。依据上述数据，诺拉曲特Ⅱ期试验给药方案被推荐为连续5天静脉输注800mg/m2/日。以该推荐方案进行Ⅱ期试验，临床已见诺拉曲特对头颈部鳞癌、肝癌、结肠直肠癌和胰腺癌等具有客观抗肿瘤响应，现有关后续研究仍在继续进行之中。
4.4.关键试验
就业已进行过的Ⅱ期试验数据来看，诺拉曲特对肝癌的治疗效果最为突出。在一项美国完成的Ⅱ期试验中，51例不能切除或已转移肝癌患者接受每21日连续5日24小时静脉输注诺拉曲特795mg/m2/日(合诺拉曲特二盐酸盐1000mg/m2/日)治疗。共有28例患者至少接受了两个疗程药物治疗，而对其中26例可评价例予于评价，结果发现有2例(8%)部分响应、2例获得明显足于允许施行治愈性手术切除的较小响应，另见14例(54%)患者病情达到稳定。全部受试者的总平均存活时间是7个月，而在接受过至少两个疗程药物治疗患者中的平均存活时间为10个月，其中1例术
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后随访37个月时仍无病存活。与现行最为常用阿霉素治疗病史对照，诺拉曲特在这项小型有效性研究中表现出的疗效要高50%以上。该试验还确认诺拉曲特耐受性良好，其主要副反应是轻至中度的口炎、恶心、不适感和皮疹，但这些副反应的持续时间较短。
受上述试验鼓舞并综合考虑市场因素，Eximias制药公司已决定将诺拉曲特的第一适应症开发目标定为不能切除肝癌并于2000年5月开始计划进行对照阿霉素的Ⅲ期临床试验。此试验名为“诺拉曲特对肝癌有效性”研究，其设计预案已在2000年8月获得FDA认可。按照这一预案，该关键研究为全球大规模、随机、双盲试验，它将在世界约66～85个临床中心进行，预计收治患者数不低于400人，试验目的则是证实诺拉曲特治疗不能切除肝癌到底能否提供优于阿霉素疗法的存活率益处。截止2002年11月，“诺拉曲特对肝癌有效性”研究注册患者数已超过预定人数的50%，而对已进行治疗140多例患者数据进行安全性分析亦表明诺拉曲特用药安全。为此，专为该试验而设立的一个独立“数据安全性监测委员会”已一致推荐可以继续进行此研究。研究计划于2003年底完成全部受试者注册，2004年上半年结束试验
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并随即提出新药申请。若最终研究结果能够重现Ⅱ期试验发现，则诺拉曲特有望在2005年早期获得FDA批准，从而为一向沉寂的肝癌治疗药物市场注入蓬勃生机。诺拉曲特现也在进行其口服给药治疗肝癌的Ⅱ期临床试验，后者对它简化用药条件具有重要显著意义。
5.T-67研究进展
5.1.基本信息
T-67亦称T-138067或TI-138067，它是除诺拉曲特外又一个极具上市潜力的肝癌治疗药物。T-67由Tularik有限公司发现和开发，其化学名为2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧苯基)-苯磺胺酰，结构如下图2：
T-67现正在美国和英国进行用于非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和胶质瘤等的Ⅱ期试验，其中对不能切除肝癌一、二线治疗将于2003年早期进入甚为关键的Ⅱ/Ⅲ期研究阶段。
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5.2.作用特点
T-67具有新颖化学结构，它为β-微管蛋白结合剂。微管作为细胞有丝分裂期间染色体分离所必需有丝分裂纺锤体的主要组份，其是由α和β-微管蛋白异二聚合而形成的一种线形聚合物。T-67属小分子化合物，它可选择性地与β-微管蛋白上的β1、β2和β4-同位型半胱氨酸发生共价结合，由此破坏微管聚合而使细胞不能分裂与增殖。T-67能够改变细胞形状，由此提示细胞骨架崩溃并显现出染色体倍性提高，最终导致细胞发生程序性死亡。T-67和微管蛋白的结合是不可逆的，这使其在临床前试验中显现出对已呈多药耐药性、包括耐紫杉醇(paclitaxel)、长春碱(vinblastine)、阿霉素和放线菌素D(actinomycin D)等肿瘤细胞系亦具活性。T-67也已在无胸腺裸鼠中表现出，它对敏感和多药耐药人肿瘤异种皮移植株具有同等肿瘤生长抑制效力。T-67具有广谱抗肿瘤活性，并可透过血脑屏障。
5.3.肝癌研究
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T-67在对肝癌Ⅰ期试验中即见有已经三种化疗方案治疗患者获得部分响应，且此响应患者有的已经持续1年以上。以每周静脉输注1次165mg/m2剂量方案给药，T-67在Ⅱ期研究中显现出较低副反应和血液学毒性发生率。其中一项对35例无化疗史不能切除肝癌患者进行的Ⅱ期开放性试验发现，有3例(9%)患者部分响应，另13例(37%)患者病情获得稳定。另一项对35例已经一种化疗方案治疗不能切除肝癌患者进行的Ⅱ期开放性试验亦发现，有1例患者部分响应和6例患者病情得到稳定。上述两项Ⅱ期试验还提示，T-67的最适给药方案为每周1次静脉输注250mg/m2。采用这一剂量方案，Tu-larik有限公司已着手组织一项计划包括750例无化疗史不能切除肝癌患者的Ⅱ/Ⅲ期研究。后者将在美国、欧洲和亚洲数十个临床中心进行，其目的则是比较T-67和每3周1次静脉输注阿霉素60mg/m2方案的疗效。T-67的这一Ⅱ/Ⅲ期试验设计预案已经获得FDA的认可，它将于2003年早期正式展开。Tularik有限公司还在同时开发一个T-67类似物T-607，后者早期研究也已显现对肝癌有效并现正在进行用于肝癌治疗的Ⅱ期试验。
, 百拇医药
6.结论与建议
肝癌为全球第三大肿瘤死因，其年世界新诊患者数超过100万人。肝癌是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，其患者自确诊后的平均6个月存活率不到50%，1年存活率为24%，5年存活率仅5%。肝癌预后如此之差，其发病率又与甚为流行的乙型和丙型肝炎病毒感染密切相关，而它现有治疗手段却极有限，迄今尚无正式获准有效治疗药物。鉴于我国实属肝癌高发区域，加之乙型和丙型肝炎病毒感染人群甚广，国内肝癌发病率仍有上升趋向，故关注并重视肝癌治疗药物的研究进展理应成为我国医药界义不容辞的工作内容之一。现行肝癌治疗药物以阿霉素和氟尿嘧啶等最为常用，但这些药物对肝癌、尤是不能切除肝癌患者的治疗有效率过低且无明显延命效果。相比之下，正在研究中的诺拉曲特和T-67已在早期试验中显现具有存活率益处并能改善有关症状，今后研究动向及其结果令人期盼。诺拉曲特和T-67很可能在2005和
2006年分别获准上市。笔者肯望国内医药界对此两新药研究予于充分重视，而符合社会和临床需求药物的市场自然是不成问题的。诺拉曲特和T-67的社会和临床、市场价值非常明显。(马培奇), 百拇医药