用于排尿障碍的新药“Silodosin”
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Silodosin(KMD-3213，kAD-3213)是一种α1-肾上腺素受体拮抗剂，对与良性前列腺增生有关的排尿障碍有疗效。本品由日本Kissei与Daiichi医药公司联合开发。在日本，这两家医药公司具有使用不同商标名称共同销售产品的权力，而Kissei保留国外的研发和营销权。
该药分子式为：C25H33F3N3O4
CSA：160970-64-9
CAS：169107-04-4(其双氢溴化物)
良性前列腺增生(BPH)是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体-促性腺激素-睾丸的作用途径减弱或因内源性变化，使睾丸退化、性机能下降、睾酮值降低、前列腺因结缔组织增多，使腺上皮改变、前列腺增大。前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在α1A-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α1A-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。
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与对所有α-受体亚型均有高亲和常数的(pKD>9)哌唑嗪和坦索罗辛(tamsulosin，已上市用于前列腺增生引起的排尿障碍)比较，Silodosin(10-2000pmol/L)仅对α1A-肾上腺素受体有较高的亲和力(pKD＝10.5)，而对α1B-及α1D-肾上腺素受体的亲和力不明显。竞争性结合试验也显示，[3H]-Silodosin对α1A-受体亚型具有高的缔合能力(pKi＝10.4)比对α1B(pKi＝8.1)和α1D(pKi＝8.6)高。[3H]-Silodosin对鼠颌下腺的α1A受体亚型表现出高亲和力，而对鼠肝的α1B受体亚型无亲和力。
有关裸鼠组织的结合实验研究表明：Silodosin在肝中(Ki=16 nmol/L)和颌下腺中(Ki=0.15 nmol/L)的抑制曲线符合单室模型，而在心肌膜上则即有低亲和、也有高亲和的结合位点。
对表达α1A受体亚型的CHO细胞，Silodosin能抑制去甲肾上腺素引起的细胞内Ca2+浓度增加，其IC50为(0.32±0.05)nmol/L；而对表达α1B和α1D的CHO细胞的作用较弱，即使高浓度的药物也不能起到完全抑制作用。此外，实验表明，与[3H]-哌唑嗪相比，[3H]-Silodosin对人的主要含α1A受体亚型的前列腺膜的亲和力更高；而且，Silodosin对人的前列腺的亲和力比对含α1B受体亚型的主动脉样本的亲和力高出200倍。
, 百拇医药
有人采用经脑干横切术消除大脑功能的实验犬为对象，比较了Silodosin、坦索罗辛和哌唑嗪对电刺激下腹神经引起的犬尿道压力增加的抑制作用。结果表明，静脉给药后，Silodosin对尿道的选择性作用分别比哌唑嗪高12倍，比坦索罗辛高7.5倍。Silodosin能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩(K＝9.45±0.025)，药效与坦索罗辛相当，而比哌唑嗪更强。Silodosin与人体前列腺的亲和力比其对人肠系膜动脉的亲和力高100倍。
Silodosin对BPH大鼠模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈。这表明本品除能改善膀胱功能外，对BPH的刺激症状也有改善作用。
在对药物与α1受体的结合程度进行评估时，采用了有关Silodosin与人和大鼠体内前列腺α1受体结合的有关参数。结果表明，口服用药0.5～6小时后，被药物结合的α1受体比率在60%～90%范围内，24小时后降为40%。
据有关资料透露，2002年上半年，Silodosin已在日本完成了Ⅱ期临床试验研究，正进行Ⅲ期临床试验，而同时也在美国进行Ⅱ期临床试验。, http://www.100md.com
该药分子式为：C25H33F3N3O4
CSA：160970-64-9
CAS：169107-04-4(其双氢溴化物)
良性前列腺增生(BPH)是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体-促性腺激素-睾丸的作用途径减弱或因内源性变化，使睾丸退化、性机能下降、睾酮值降低、前列腺因结缔组织增多，使腺上皮改变、前列腺增大。前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在α1A-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α1A-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。
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与对所有α-受体亚型均有高亲和常数的(pKD>9)哌唑嗪和坦索罗辛(tamsulosin，已上市用于前列腺增生引起的排尿障碍)比较，Silodosin(10-2000pmol/L)仅对α1A-肾上腺素受体有较高的亲和力(pKD＝10.5)，而对α1B-及α1D-肾上腺素受体的亲和力不明显。竞争性结合试验也显示，[3H]-Silodosin对α1A-受体亚型具有高的缔合能力(pKi＝10.4)比对α1B(pKi＝8.1)和α1D(pKi＝8.6)高。[3H]-Silodosin对鼠颌下腺的α1A受体亚型表现出高亲和力，而对鼠肝的α1B受体亚型无亲和力。
有关裸鼠组织的结合实验研究表明：Silodosin在肝中(Ki=16 nmol/L)和颌下腺中(Ki=0.15 nmol/L)的抑制曲线符合单室模型，而在心肌膜上则即有低亲和、也有高亲和的结合位点。
对表达α1A受体亚型的CHO细胞，Silodosin能抑制去甲肾上腺素引起的细胞内Ca2+浓度增加，其IC50为(0.32±0.05)nmol/L；而对表达α1B和α1D的CHO细胞的作用较弱，即使高浓度的药物也不能起到完全抑制作用。此外，实验表明，与[3H]-哌唑嗪相比，[3H]-Silodosin对人的主要含α1A受体亚型的前列腺膜的亲和力更高；而且，Silodosin对人的前列腺的亲和力比对含α1B受体亚型的主动脉样本的亲和力高出200倍。
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有人采用经脑干横切术消除大脑功能的实验犬为对象，比较了Silodosin、坦索罗辛和哌唑嗪对电刺激下腹神经引起的犬尿道压力增加的抑制作用。结果表明，静脉给药后，Silodosin对尿道的选择性作用分别比哌唑嗪高12倍，比坦索罗辛高7.5倍。Silodosin能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩(K＝9.45±0.025)，药效与坦索罗辛相当，而比哌唑嗪更强。Silodosin与人体前列腺的亲和力比其对人肠系膜动脉的亲和力高100倍。
Silodosin对BPH大鼠模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈。这表明本品除能改善膀胱功能外，对BPH的刺激症状也有改善作用。
在对药物与α1受体的结合程度进行评估时，采用了有关Silodosin与人和大鼠体内前列腺α1受体结合的有关参数。结果表明，口服用药0.5～6小时后，被药物结合的α1受体比率在60%～90%范围内，24小时后降为40%。
据有关资料透露，2002年上半年，Silodosin已在日本完成了Ⅱ期临床试验研究，正进行Ⅲ期临床试验，而同时也在美国进行Ⅱ期临床试验。, http://www.100md.com