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中国医学论坛报
中国慢性疼痛的药物治疗状况
本次APLAR会议公布了一项在中国和韩国进行的关于疼痛及其治疗对亚洲人生活影响的独立调研，调研结果值得引起所有疼痛治疗医生的重视。在此列举在中国进行调查的主要结果：
● 慢性疼痛影响了将近10%中国成年人的生活；
● 疼痛严重影响患者的生活：有34%的患者曾经因为疼痛或者镇痛药物的不良反应而不能上班或参加社交活动；
● 大部分患者不知道镇痛药物潜在的不良反应：61%的患者不知道或不担心镇痛药物的各种胃肠道反应；
● 镇痛药物的胃肠道不良反应很普遍：超过1/3的患者出现各种胃肠道症状；
● 患者倾向于自行处理镇痛药物的胃肠道不良反应：因胃肠道不良反应而自行停药、减量、减少服药次数及改变饮食习惯的各有1/3；
● 患者很少与医生讨论疼痛的治疗选择和药物可能引起的不良反应。
调研结果显示了疼痛对患者生活所造成的巨大影响，进一步提醒医生，疼痛治疗对提高患者生活质量的重要性。而患者对镇痛药物胃肠道不良反应认识的缺乏、不与医生主动沟通的倾向更要求医生充分重视镇痛药物(主要是传统NSAIDs)的胃肠道不良反应，通过主动询问发现患者可能存在的危险因素，为患者做出合适的治疗选择。
罗非昔布(万络)
对围手术期镇痛的价值
许多现代镇痛治疗方案都反映了一个共识，完全有效的术后镇痛要从有效的术前镇痛开始，并在术中和术后一直维持。因为超期镇痛能避免中枢神经对疼痛刺激的兴奋程度，可减弱和消除疼痛，减少术后镇痛药物的用量。目前的镇痛实践也强调，多模式镇痛方式对成功处理围手术期疼痛的重要性。以往通常使用静脉和口服阿片类药物，但这类药物经常出现过度镇静、恶心、呕吐、便秘等剂量相关性不良反应。
罗非昔布的出现为进一步改善术后的镇痛效果提供了机会。当罗非昔布从术前开始使用并在术后继续时，从理论上显示出以下几点重要的治疗优势：
① 作用持久，每日一次，并可以持续术前镇痛作用。
② 不增加围手术期和术后出血的危险性，因为罗非昔布不像NSAIDs会影响血小板功能。
③ 有效的术后镇痛作用，可带来的益处有：更早进行功能锻炼以帮助尽早实现功能康复，更好的临床结果，可能减少住院天数和降低住院费用等。
④ 术后对阿片类药物的需要减少，由阿片类药物引起恶心、呕吐、便秘等不良反应的发生率也降低。
一系列临床试验结果已证实，选择性COX-2抑制剂罗非昔布所有的这些潜在益处均能在临床实践中实现。全膝关节成形术(TKA)是已发表的20多项研究中的最新例证。
70例患者在TKA前24和2小时被分配服用50 mg罗非昔布或安慰剂。术后继续给予罗非昔布50 mg每日1次持续5天，然后再给予罗非昔布25 mg每日1次共8天。所有患者都接受了联合硬膜外麻醉，并给予常规术后止痛处理——患者自控(硬膜外)镇痛(PCA)48小时，然后给予口服羟考酮(表1)。研究结果显示，使用罗非昔布加常规镇痛处理与安慰剂加常规处理相比，前者可显著减轻术后疼痛(p<0.001)PCA(p＝0.04)和口服阿片类药物的使用量显著降低(p<0.02)，并且恶心的发生率也明显降低(罗非昔布：6%，安慰剂：31%；p<0.05)出院时(p＝0.03)和出院1个月后(p＝0.01)关节活动度明显改善(表2)。
罗非昔布(万络)新适应证——
青少年类风湿性关节炎JRA
对儿童疼痛的治疗仍是个相对研究不足的医学领域，部分原因是不愿让儿童患者加入对照试验中。另外，儿童和青少年的生理与多种药物的关系在许多重要方面与成人存在差异，包括代谢能力、血浆蛋白结合率的差异，以及体脂与水比例的差异(表3)。因此，将成人的治疗经验直接外推至儿童可能不合适，甚至有害，应将儿童患者看作一个独立的群体，在镇痛方面他们有特殊的需要。
Josef Zacher教授公布了一项为期12周的评估罗非昔布对JRA疗效的研究结果。Zacher教授说“这是至今在儿童中进行的第一项最大的NSAIDs和昔布类药物的随机对照研究”。在这项对310例患儿进行的研究显示，罗非昔布对JRA的疗效与传统NSAID萘普生相当，耐受性更好，而后者是美国治疗该病最常用的药物。该研究使罗非昔布于今年8月成为第一个获FDA批准应用于2～17岁JRA的昔布类药物。
该研究评价了两种不同剂量的罗非昔布对2～17岁患儿的疗效、安全性和耐受性。小剂量组：罗非昔布0.3 mg/kg/日(最大剂量为12.5 mg)；大剂量组：罗非昔布0.6 mg/kg/日(最大剂量为25 mg)。在进入研究前72小时，患者停用NSAIDs，但可以继续服用甲氨喋呤或其他缓解病情的抗风湿药DMARDs。在进入这项研究前，大约有89%的患者服用过NSAIDs。
本研究的主要终点是分析符合JRA30病情改善标准的患者比例。该标准是指在6个核心标准中有3个至少改善30%，而加重30%的核心标准数则不超过1个。JRA30核心标准包括：父母/患儿对健康状况的总体评估，研究人员对病情活动的总体评估，功能状况，有活动性关节炎的关节数目，活动受限的关节数目，红细胞沉降率。罗非昔布大剂量组治疗12周后的患者改善率是54.5%，萘普生组是55.1%，罗非昔布小剂量组是46.2%(图1)。
次要终点指经过12周治疗后，报告总体健康状况改善的比例，罗非昔布组略多于萘普生组，大剂量罗非昔布组在缓解疼痛上显示出改善大于萘普生组的趋势(图2)。
总体来看，本研究中各治疗组的耐受性普遍较好，服用罗非昔布的患者发生胃肠道不良事件的人数较少。胃肠道事件的发生率在罗非昔布小剂量组是27%，大剂量组是32%，萘普生组是40%。不良事件总体发生率在三组间相似。
罗非昔布(万络)可降低NSAIDs
胃肠道不良反应发生危险
选择性COX-2抑制剂的研制是为了在发挥镇痛作用的同时，大大减少非选择性NSAIDs的胃肠道不良反应。对于罗非昔布，此假设已在一项大规模随机对照预后研究万络胃肠道安全性研究(VIGOR)，病例数大于8000例以及类风湿性关节炎(RA)或骨关节炎(OA)研究的一系列荟萃分析中得到了证实。
从这些研究及支持研究中得出了如下与胃肠道不良反应有关的结论：
① 非选择性NSAIDs可对整个胃肠道造成临床相关的损伤。
② 与非选择性NSAIDs相比，昔布类药药物可降低上消化道及下消化道不良事件的发生危险。
③ 开始治疗后2周内，罗非昔布即可降低上消化道不良事件发生率。
④ 在为期12个月的VIGOR研究中，罗非昔布降低严重下消化道不良反应的危险达50%以上(与萘普生相比p<0.03)。
其他观察结果与NSAIDs相关的消化道并发症和对这些并发症的预防有关：
① 对上消化道不良反应的高危患者(如曾有溃疡病史、虚弱、老年患者)，联用质子泵抑制剂(PPI)和昔布类药物可比联用质子泵抑制剂和非选择性NSAIDs更能降低上消化道不良反应危险。
② 质子泵抑制剂不能预防非选择性NSAIDs的下消化道毒性。因此，为降低下消化道不良事件的发生率，应将非选择性NSAIDs换为昔布类药物。
参考文献
1. Bvanendran A et ak JAMA 20032902411-2418
2. Maria et. ak. Poster presented at EULAR Berkin June 2004
本次APLAR会议公布了一项在中国和韩国进行的关于疼痛及其治疗对亚洲人生活影响的独立调研，调研结果值得引起所有疼痛治疗医生的重视。在此列举在中国进行调查的主要结果：
● 慢性疼痛影响了将近10%中国成年人的生活；
● 疼痛严重影响患者的生活：有34%的患者曾经因为疼痛或者镇痛药物的不良反应而不能上班或参加社交活动；
● 大部分患者不知道镇痛药物潜在的不良反应：61%的患者不知道或不担心镇痛药物的各种胃肠道反应；
● 镇痛药物的胃肠道不良反应很普遍：超过1/3的患者出现各种胃肠道症状；
● 患者倾向于自行处理镇痛药物的胃肠道不良反应：因胃肠道不良反应而自行停药、减量、减少服药次数及改变饮食习惯的各有1/3；
● 患者很少与医生讨论疼痛的治疗选择和药物可能引起的不良反应。
调研结果显示了疼痛对患者生活所造成的巨大影响，进一步提醒医生，疼痛治疗对提高患者生活质量的重要性。而患者对镇痛药物胃肠道不良反应认识的缺乏、不与医生主动沟通的倾向更要求医生充分重视镇痛药物(主要是传统NSAIDs)的胃肠道不良反应，通过主动询问发现患者可能存在的危险因素，为患者做出合适的治疗选择。
罗非昔布(万络)
对围手术期镇痛的价值
许多现代镇痛治疗方案都反映了一个共识，完全有效的术后镇痛要从有效的术前镇痛开始，并在术中和术后一直维持。因为超期镇痛能避免中枢神经对疼痛刺激的兴奋程度，可减弱和消除疼痛，减少术后镇痛药物的用量。目前的镇痛实践也强调，多模式镇痛方式对成功处理围手术期疼痛的重要性。以往通常使用静脉和口服阿片类药物，但这类药物经常出现过度镇静、恶心、呕吐、便秘等剂量相关性不良反应。
罗非昔布的出现为进一步改善术后的镇痛效果提供了机会。当罗非昔布从术前开始使用并在术后继续时，从理论上显示出以下几点重要的治疗优势：
① 作用持久，每日一次，并可以持续术前镇痛作用。
② 不增加围手术期和术后出血的危险性，因为罗非昔布不像NSAIDs会影响血小板功能。
③ 有效的术后镇痛作用，可带来的益处有：更早进行功能锻炼以帮助尽早实现功能康复，更好的临床结果，可能减少住院天数和降低住院费用等。
④ 术后对阿片类药物的需要减少，由阿片类药物引起恶心、呕吐、便秘等不良反应的发生率也降低。
一系列临床试验结果已证实，选择性COX-2抑制剂罗非昔布所有的这些潜在益处均能在临床实践中实现。全膝关节成形术(TKA)是已发表的20多项研究中的最新例证。
70例患者在TKA前24和2小时被分配服用50 mg罗非昔布或安慰剂。术后继续给予罗非昔布50 mg每日1次持续5天，然后再给予罗非昔布25 mg每日1次共8天。所有患者都接受了联合硬膜外麻醉，并给予常规术后止痛处理——患者自控(硬膜外)镇痛(PCA)48小时，然后给予口服羟考酮(表1)。研究结果显示，使用罗非昔布加常规镇痛处理与安慰剂加常规处理相比，前者可显著减轻术后疼痛(p<0.001)PCA(p＝0.04)和口服阿片类药物的使用量显著降低(p<0.02)，并且恶心的发生率也明显降低(罗非昔布：6%，安慰剂：31%；p<0.05)出院时(p＝0.03)和出院1个月后(p＝0.01)关节活动度明显改善(表2)。
罗非昔布(万络)新适应证——
青少年类风湿性关节炎JRA
对儿童疼痛的治疗仍是个相对研究不足的医学领域，部分原因是不愿让儿童患者加入对照试验中。另外，儿童和青少年的生理与多种药物的关系在许多重要方面与成人存在差异，包括代谢能力、血浆蛋白结合率的差异，以及体脂与水比例的差异(表3)。因此，将成人的治疗经验直接外推至儿童可能不合适，甚至有害，应将儿童患者看作一个独立的群体，在镇痛方面他们有特殊的需要。
Josef Zacher教授公布了一项为期12周的评估罗非昔布对JRA疗效的研究结果。Zacher教授说“这是至今在儿童中进行的第一项最大的NSAIDs和昔布类药物的随机对照研究”。在这项对310例患儿进行的研究显示，罗非昔布对JRA的疗效与传统NSAID萘普生相当，耐受性更好，而后者是美国治疗该病最常用的药物。该研究使罗非昔布于今年8月成为第一个获FDA批准应用于2～17岁JRA的昔布类药物。
该研究评价了两种不同剂量的罗非昔布对2～17岁患儿的疗效、安全性和耐受性。小剂量组：罗非昔布0.3 mg/kg/日(最大剂量为12.5 mg)；大剂量组：罗非昔布0.6 mg/kg/日(最大剂量为25 mg)。在进入研究前72小时，患者停用NSAIDs，但可以继续服用甲氨喋呤或其他缓解病情的抗风湿药DMARDs。在进入这项研究前，大约有89%的患者服用过NSAIDs。
本研究的主要终点是分析符合JRA30病情改善标准的患者比例。该标准是指在6个核心标准中有3个至少改善30%，而加重30%的核心标准数则不超过1个。JRA30核心标准包括：父母/患儿对健康状况的总体评估，研究人员对病情活动的总体评估，功能状况，有活动性关节炎的关节数目，活动受限的关节数目，红细胞沉降率。罗非昔布大剂量组治疗12周后的患者改善率是54.5%，萘普生组是55.1%，罗非昔布小剂量组是46.2%(图1)。
次要终点指经过12周治疗后，报告总体健康状况改善的比例，罗非昔布组略多于萘普生组，大剂量罗非昔布组在缓解疼痛上显示出改善大于萘普生组的趋势(图2)。
总体来看，本研究中各治疗组的耐受性普遍较好，服用罗非昔布的患者发生胃肠道不良事件的人数较少。胃肠道事件的发生率在罗非昔布小剂量组是27%，大剂量组是32%，萘普生组是40%。不良事件总体发生率在三组间相似。
罗非昔布(万络)可降低NSAIDs
胃肠道不良反应发生危险
选择性COX-2抑制剂的研制是为了在发挥镇痛作用的同时，大大减少非选择性NSAIDs的胃肠道不良反应。对于罗非昔布，此假设已在一项大规模随机对照预后研究万络胃肠道安全性研究(VIGOR)，病例数大于8000例以及类风湿性关节炎(RA)或骨关节炎(OA)研究的一系列荟萃分析中得到了证实。
从这些研究及支持研究中得出了如下与胃肠道不良反应有关的结论：
① 非选择性NSAIDs可对整个胃肠道造成临床相关的损伤。
② 与非选择性NSAIDs相比，昔布类药药物可降低上消化道及下消化道不良事件的发生危险。
③ 开始治疗后2周内，罗非昔布即可降低上消化道不良事件发生率。
④ 在为期12个月的VIGOR研究中，罗非昔布降低严重下消化道不良反应的危险达50%以上(与萘普生相比p<0.03)。
其他观察结果与NSAIDs相关的消化道并发症和对这些并发症的预防有关：
① 对上消化道不良反应的高危患者(如曾有溃疡病史、虚弱、老年患者)，联用质子泵抑制剂(PPI)和昔布类药物可比联用质子泵抑制剂和非选择性NSAIDs更能降低上消化道不良反应危险。
② 质子泵抑制剂不能预防非选择性NSAIDs的下消化道毒性。因此，为降低下消化道不良事件的发生率，应将非选择性NSAIDs换为昔布类药物。
参考文献
1. Bvanendran A et ak JAMA 20032902411-2418
2. Maria et. ak. Poster presented at EULAR Berkin June 2004