国际高血压治疗新药研究现状和展望
http://www.100md.com
摘要：目前高血压治疗药物在ACE抑制剂、AT1受体阻断剂、NEP-ACE抑制剂、醛固酮受体阻断剂、肾素抑制剂、内皮素受体阻断剂等方面的研究最为活跃。应该发展能够平稳降压.逆转患者靶器官损伤的新药，努力寻找新的作用
靶点，重新评价利尿剂的临床应用价值。此外，高血压基因治疗具有诱人的前景。
降压新药的研究现状
当前下列几类降压药正进行深入的研究，包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)AT1受体阻断剂、中性内肽酶(NEP)抑制剂、NEP-ACE抑制剂、醛固酮受体阻断剂、肾素抑制剂、内皮素受体阻断剂、钾离
子通道开放剂、腺苷受体激动剂、β受体阻断剂等。其中以作用于肾索-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的NEP-ACE抑制剂、ACE抑制剂和AT1受体阻断剂等药物研究最为活跃。
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ACE抑制剂
近十几年来，以卡托普利为代表的ACE抑制剂用于治疗原发性高血压和充血性心力衰竭已获得广泛认可，并且占有很重要的地位，其临床疗效已被许多大规模临床研究所证实。从第一个口服有效的卡托普利问世以来，目前已上市的ACE抑制剂类产品至少有18种，大部分新药作用持续时间长，允许一日用药1次。ACE并非生成AngⅡ的唯一酶，AngⅡ也可以通过其他的酶，如糜蛋白酶、弹性蛋白酶等催化生成。ACE抑制剂不能阻断由非ACE途径生成的AngⅡ，其对RAAS的抑制作用是不完全的。长期应用ACE抑制剂的患者其AngⅡ水平会间歇性恢复或接近正常水平。
ACE抑制剂已被公认对靶器官有保护作用。
AT1受体阻断剂
这是近十年发展起来的一类新型降压药。氯沙坦(losartan)是第一个应用于临床的非肽类降压药，其同类药物还有坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)和厄贝沙坦(irbesartan)等。上述这些药物均选择性地作用于AT1受体，降压作用持续时间较长，通常一日只需用药1次。
, 百拇医药
临床研究显示，最近研制的新的AT1受体阻断剂奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil，商品名Olmetec，日本三共制药)，其24小时的血压控制效果至少与氨氯地平、非洛地平及阿替洛尔相当。在另一项临床研究中，与其他三个A
T1受体阻断剂(氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦)相比较，奥美沙坦酯能更好地降低高血压患者的舒张压，其降低舒张压的效果相当于其他AT1受体阻断剂与氢氯噻嗪联合使用的效果。
心房利钠肽(ANP)有舒张血管、促进心脏舒张和利尿作用，且能抑制内源性醛固酮的释放，应有利于高血压与心力衰竭的治疗。但由于ANP为多肽，因而临床不易推广。ANP的代谢酶是中性内肽酶，抑制此酶的活性可增强ANP的作用。已有NEP抑制剂研制成功，可引起体内ANP聚集，但NEP抑制剂尚未进入临床。近来发现NEP和ACE的活性基团结构相似，所以可用一种药物同时抑制这两种酶。最近研制的能同时抑制ACE和NEP的药物有百时美施贵宝公司开发的奥马曲拉(omapatiilat，Vanlev)，以及fasdotrilat、山帕曲拉(sampatrilat)等。这些药物可抑制ACE，导致引起血管收缩的AngⅡ生成减少而具有血管扩张作用的缓激肽水平增高；同时又可抑制NEP，使ANP和肾上腺髓质素(AM)水平增高。
, 百拇医药
肾素抑制剂
肾素抑制剂作为降压药应类似于或优于ACE抑制剂和AT1受体阻断剂，因为它阻断的是RAAS的起始环节。但遗憾的是肾素抑制剂目前尚未开发成功。造成这一局面的一个主要原因就是肾素抑制剂的药效学研究比较困难。
醛固酮受体阻断剂
近来临床前和临床研究发现，醛固酮可不依赖于AngⅡ和升高的血压而独立地在高血压和其他心血管疾病中扮演一个重要的角色。在动物试验和临床研究中都证明，阻断醛固酮受体对这些损伤有保护作用。作为一个非选择性的醛固酮受体阻断剂，螺内酯可以有效地抑制醛固酮的这些不利作用，但同时也伴有许多不良反应，如男性乳腺发育、阳痿和女性月经紊乱等。近年研制的依普利酮(eplerenone)对醛固酮受体具有选择性作用，其对雄激素和孕酮受体的亲和力低。
内皮素受体阻断剂
, 百拇医药
ET-1与多种心血管疾病有关，其受体阻断剂是近来的研究热点。内皮素受体阻断剂作为血管舒张药能阳四高血压患者的血压。波生坦(bosentan)能同时阻断ETA与ETB受体，临床研究显示，它能降低高血压患者的血压，同时不引起反射性心动过速或影响神经内分泌系统的活性；波生担也可提高肺动脉高压患者的运动耐力，改善其血流动力学异常，明显降低肺血管阻力。目前已有多种ET-1受体阻断剂问世，有些具有受体亚型选择性，如ETA受体选
择性阻断剂塞塔生坦(sitaxsentan)、BQ-123；ETB受体阻断剂BQ-788；作用于ETA与ETB受体的阻断剂恩拉生坦(enrasentan)等。其中有些有望成为高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。
高血压治疗新药研究展望
具有靶器官保护作用的高血压治疗新药
高血压药物治疗的目的不仅仅是降低血压，控制血压，而且还应该保护患者的靶器官，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的发生和发展，有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率。因此理想的降压药不仅要能够有效地控制血压，而且还应该对高血压患者的靶器官损伤提供有效的保护作用。发展具有器官保护作用的药物是降压新药研究的主要方向。
, 百拇医药
开发能够平稳降压的降压新药
血压在24小时内并非恒定不变，而是存在着自发性的波动，这种自发性变化被定义为血压波动性(blood pressure variability，BPV)。
基因治疗
近来的研究显示，相对于目前的降压药，高血压基因治疗具备长效(几周、几月甚至更长)、高效、具有靶器官保护等作用，且无明显的不良反应。虽然有关研究目前还不很成熟，但无疑具有非常诱人的前景。
寻找新作用靶点
随着对高血压发病和血压调控机制的深入研究，无疑将会寻找到更多新的降压作用靶点。而新作用靶点的发现，可导致一大类或几大类降压新药的问世。如对一氧化氮系统的研究，将有可能开发出新的降压药物。
(第二军医大学 谢和辉 世界临床药物 第24卷第5期), 百拇医药
靶点，重新评价利尿剂的临床应用价值。此外，高血压基因治疗具有诱人的前景。
降压新药的研究现状
当前下列几类降压药正进行深入的研究，包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)AT1受体阻断剂、中性内肽酶(NEP)抑制剂、NEP-ACE抑制剂、醛固酮受体阻断剂、肾素抑制剂、内皮素受体阻断剂、钾离
子通道开放剂、腺苷受体激动剂、β受体阻断剂等。其中以作用于肾索-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的NEP-ACE抑制剂、ACE抑制剂和AT1受体阻断剂等药物研究最为活跃。
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ACE抑制剂
近十几年来，以卡托普利为代表的ACE抑制剂用于治疗原发性高血压和充血性心力衰竭已获得广泛认可，并且占有很重要的地位，其临床疗效已被许多大规模临床研究所证实。从第一个口服有效的卡托普利问世以来，目前已上市的ACE抑制剂类产品至少有18种，大部分新药作用持续时间长，允许一日用药1次。ACE并非生成AngⅡ的唯一酶，AngⅡ也可以通过其他的酶，如糜蛋白酶、弹性蛋白酶等催化生成。ACE抑制剂不能阻断由非ACE途径生成的AngⅡ，其对RAAS的抑制作用是不完全的。长期应用ACE抑制剂的患者其AngⅡ水平会间歇性恢复或接近正常水平。
ACE抑制剂已被公认对靶器官有保护作用。
AT1受体阻断剂
这是近十年发展起来的一类新型降压药。氯沙坦(losartan)是第一个应用于临床的非肽类降压药，其同类药物还有坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)和厄贝沙坦(irbesartan)等。上述这些药物均选择性地作用于AT1受体，降压作用持续时间较长，通常一日只需用药1次。
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临床研究显示，最近研制的新的AT1受体阻断剂奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil，商品名Olmetec，日本三共制药)，其24小时的血压控制效果至少与氨氯地平、非洛地平及阿替洛尔相当。在另一项临床研究中，与其他三个A
T1受体阻断剂(氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦)相比较，奥美沙坦酯能更好地降低高血压患者的舒张压，其降低舒张压的效果相当于其他AT1受体阻断剂与氢氯噻嗪联合使用的效果。
心房利钠肽(ANP)有舒张血管、促进心脏舒张和利尿作用，且能抑制内源性醛固酮的释放，应有利于高血压与心力衰竭的治疗。但由于ANP为多肽，因而临床不易推广。ANP的代谢酶是中性内肽酶，抑制此酶的活性可增强ANP的作用。已有NEP抑制剂研制成功，可引起体内ANP聚集，但NEP抑制剂尚未进入临床。近来发现NEP和ACE的活性基团结构相似，所以可用一种药物同时抑制这两种酶。最近研制的能同时抑制ACE和NEP的药物有百时美施贵宝公司开发的奥马曲拉(omapatiilat，Vanlev)，以及fasdotrilat、山帕曲拉(sampatrilat)等。这些药物可抑制ACE，导致引起血管收缩的AngⅡ生成减少而具有血管扩张作用的缓激肽水平增高；同时又可抑制NEP，使ANP和肾上腺髓质素(AM)水平增高。
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肾素抑制剂
肾素抑制剂作为降压药应类似于或优于ACE抑制剂和AT1受体阻断剂，因为它阻断的是RAAS的起始环节。但遗憾的是肾素抑制剂目前尚未开发成功。造成这一局面的一个主要原因就是肾素抑制剂的药效学研究比较困难。
醛固酮受体阻断剂
近来临床前和临床研究发现，醛固酮可不依赖于AngⅡ和升高的血压而独立地在高血压和其他心血管疾病中扮演一个重要的角色。在动物试验和临床研究中都证明，阻断醛固酮受体对这些损伤有保护作用。作为一个非选择性的醛固酮受体阻断剂，螺内酯可以有效地抑制醛固酮的这些不利作用，但同时也伴有许多不良反应，如男性乳腺发育、阳痿和女性月经紊乱等。近年研制的依普利酮(eplerenone)对醛固酮受体具有选择性作用，其对雄激素和孕酮受体的亲和力低。
内皮素受体阻断剂
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ET-1与多种心血管疾病有关，其受体阻断剂是近来的研究热点。内皮素受体阻断剂作为血管舒张药能阳四高血压患者的血压。波生坦(bosentan)能同时阻断ETA与ETB受体，临床研究显示，它能降低高血压患者的血压，同时不引起反射性心动过速或影响神经内分泌系统的活性；波生担也可提高肺动脉高压患者的运动耐力，改善其血流动力学异常，明显降低肺血管阻力。目前已有多种ET-1受体阻断剂问世，有些具有受体亚型选择性，如ETA受体选
择性阻断剂塞塔生坦(sitaxsentan)、BQ-123；ETB受体阻断剂BQ-788；作用于ETA与ETB受体的阻断剂恩拉生坦(enrasentan)等。其中有些有望成为高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。
高血压治疗新药研究展望
具有靶器官保护作用的高血压治疗新药
高血压药物治疗的目的不仅仅是降低血压，控制血压，而且还应该保护患者的靶器官，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的发生和发展，有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率。因此理想的降压药不仅要能够有效地控制血压，而且还应该对高血压患者的靶器官损伤提供有效的保护作用。发展具有器官保护作用的药物是降压新药研究的主要方向。
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开发能够平稳降压的降压新药
血压在24小时内并非恒定不变，而是存在着自发性的波动，这种自发性变化被定义为血压波动性(blood pressure variability，BPV)。
基因治疗
近来的研究显示，相对于目前的降压药，高血压基因治疗具备长效(几周、几月甚至更长)、高效、具有靶器官保护等作用，且无明显的不良反应。虽然有关研究目前还不很成熟，但无疑具有非常诱人的前景。
寻找新作用靶点
随着对高血压发病和血压调控机制的深入研究，无疑将会寻找到更多新的降压作用靶点。而新作用靶点的发现，可导致一大类或几大类降压新药的问世。如对一氧化氮系统的研究，将有可能开发出新的降压药物。
(第二军医大学 谢和辉 世界临床药物 第24卷第5期), 百拇医药