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低分子量肝素临床应用新亮点
http://www.100md.com 中国医学论坛报
     在刚刚结束的2003年欧洲心脏病年会上,低分子量肝素(LMWH)的临床应用,又一次成为讨论的热点。尤其是以依诺肝素(enoxaparin;Aventis,克赛?)临床应用为主的一系列大型临床研究不断阐明,LMWH在急性冠脉综合征(ACS)和冠脉介入治疗(PCI)中优越的临床价值,使LMWH在临床应用中的原有领域不断被确认、新的应用领域得到进一步扩展。

    LMWH在非ST段抬高的急性冠脉综合征患者中的应用

    不稳定性心绞痛(UA)及非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者,在接受阿司匹林基础上,即使加用普通肝素,临床效果也明显优于单独使用阿司匹林。但由于普通肝素监测及使用上的不便等,使人们开始考虑在这些患者中使用无须实验室监测的LMWH。ESSENCE和TIMI 11B研究表明,与阿司匹林合用,依诺肝素(克赛?)对减少近期及远期缺血事件的发生均优于普通肝素。对于中-高危患者LMWH的优势更为明显。2002年公布的INTERACT研究显示,与新型抗血小板药物血小板糖蛋白IIb/IIIa GPIIb/IIIa 受体拮抗剂 eptifibatide合用,克赛?在减少NSTE ACS患者近期缺血发生和减少死亡或心梗发生上亦优于普通肝素。虽然在FRIC和FRAXIS研究中,另两种LMWH 达肝素钠(dakteparin)及那屈肝素钙(nadroparin)的作用并不优于普通肝素,但其作用也至少与普通肝素等同。Bkazing 等的临床荟萃分析结果显示 NSTE ACS患者短期使用肝素,在减少死亡、心梗、复发缺血复合事件发生率方面,克赛?优于普通肝素。因此,LMWH对非ST段抬高的ACS患者的作用已得到肯定。
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    LMWH在ST段抬高的ACS的应用

    接受纤维蛋白特异性溶栓剂阿替普酶(aktepkase)、瑞替普酶(retepkase)等治疗的患者需要接受肝素(静脉推注)辅助抗栓治疗,接受链激酶治疗的病人不需要接受肝素(静脉推注)(ESC/ACC/AHA指南)治疗,是否可考虑使用低分子量肝素作为溶栓治疗辅助用药,最近有数项临床试验为我们提供了循证医学的证据。HART II、ASSENT-3、ENTIRE-TIMI23和AMI-SK等研究结果显示,在用TNK-tPA或链激酶进行溶栓治疗时,联合应用低分子量肝素克赛?虽然60~90分钟早期血管开通率并不优于使用普通肝素,但血管再闭塞、再梗及复发缺血事件的发生率LMWH组低于普通肝素组。目前大多数学者对在ST段抬高的ACS患者溶栓治疗时应用LMWH持肯定态度。但新近的ASSENT-3 PLUS研究却也观察到LMWH组颅内出血发生率较高,并且几乎均发生于75岁以上患者,这也警示有必要认真评价溶栓治疗合并应用LMWH的安全性问题。ExTRACT-TIMI 25研究倍受瞩目,该项随机双盲试验计划入选21000例接受溶栓治疗的AMI患者,将比较应用克赛?与普通肝素在30天内有效性(死亡或心梗)及安全性(出血)终点指标的差异。克赛?和普通肝素的剂量与ASSENT-3类似,出于安全性考虑,该试验将对年龄大于75岁的患者不采用克赛?首剂静脉注射,而仅予以皮下给药。
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    LMWH在导管室的应用

    越来越多的资料显示,将普通肝素作为PCI术中常规应用的抗凝剂可能并不是最好的选择。普通肝素应用中存在诸如抗凝效果不确切、需反复进行监测,激活血小板等不足,但在导管室应用中更为突出的是对术中确定理想的抗凝ACT目标值尚无统一的认识。一些研究已观察到,静脉LMWH可有效替代普通肝素作为导管室抗凝用药。在本次ESC会议上,Borentain M等报告了一项对15个临床试验的最新荟萃分析结果。它提示在PCI过程中,静脉应用LMWH,不需要进行抗凝强度监测,其疗效和安全性均优于静脉应用普通肝素。基于LMWH的药理学特点和相关临床研究结果,2002年ESC特别工作小组就已提出了介入治疗术中使用LMWH的推荐方案。目前已有一些大规模的随机对照研究正在酝酿之中,如今年下半年将在欧美国家开始一项大规模试验,以验证在导管室PCI术中应用克赛?是否优于普通肝素 ,以及LMWH的适宜剂量选择。未来导管室抗凝方案有可能将发生变化,LMWH有替代普通肝素的趋势。
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    LMWH在ACS病人PCI中的辅助作用

    ACS患者绝大多数冠脉内都有血栓形成,这增加了早期行PCI治疗的风险,因为介入治疗本身即可进一步激发血小板聚集。过去对ACS患者传统的治疗是推迟PCI操作,但近年来由于抗血小板和抗凝治疗的进展,使得这一治疗有可能更早进行。CREDO、CAPTURE、PRISM-PLUS等的试验已证实,ACS患者应用新型抗血小板药物氯吡格雷及GPIIb/IIIa受体拮抗剂,可有效降低PCI风险。目前,有关LMWH在ACS患者PCI中的地位尚缺乏足够的信息,正在进行的SYNERGY研究有望给我们提供新的证据。该研究将观察高危NSTE ACS患者应用克赛?与普通肝素的疗效和安全性的差异。入选的1万例患者均接受早期介入治疗,同时应用GPIIb/IIIa拮抗剂的比例也较高。虽然试验尚未结束,但通过对GRACE注册研究中与SYNERGY 研究入选人群相似患者进行模拟分析,推测这一接受早期介入治疗,同时具有较高GPIIb/IIIa拮抗剂使用率的ACS人群,辅助应用LMWH的疗效和安全性都可能优于普通肝素。这一推论确实激动人心,但真正的结论究竟如何,在期望疗效不断增加、适应证不断拓宽的同时是否会以牺牲安全性做代价,一切仍需要数据和时间来作最后评判。, 百拇医药