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医学论坛报
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目前，所有的糖皮质激素吸入剂均可以进入血液循环，长期应用存在潜在的副作用。这种风险通常通过测定健康受试者吸入不同种类的糖皮质激素后下丘脑-垂体-肾上腺素(HPA)轴的反应来评估。丙酸氟替卡松的吸收以及对HPA轴的作用，在健康受试者中要大于中重度哮喘患者。但是在吸入布地奈德后，我们并未发现在健康受试者和哮喘患者之间清晨血药浓度或系统副作用有差别。为了得到更多丙酸氟替卡松和布地奈德体内吸收的数据， T W Harrison和 A E Tattersfiekd比较了两药单次给药8小时后血浆浓度的差异。
研究人员观察12例健康对照者和12例中重度哮喘患者吸入单剂量的两种药物后，丙酸氟替卡松和布地奈德的血药浓度-时间曲线(AUC)下的面积以及最大血药浓度(Cmax)。结果对健康对照者和中重度哮喘患者，布地奈德的血药峰浓度出现很早，并且比丙酸氟替卡松高大约20倍。哮喘患者与健康对照者相比，吸入丙酸氟替卡松后的AUC和Cmax较低，分别为307(95%可信区间，62对522)pg/mk/h或43%(P＝0.02)和52(95% 可信区间，11 对115)pg/mk或39% (P＝0.1)。与之相反，布地奈德吸入后哮喘患者和健康对照组AUC与Cmax组几乎一致，平均为 826(95% 可信区间，1493对3143)pg/mk/h(p＝0.5)和157(95% 可信区间，1026对1339)pg/mk(p＝0.8)。
研究显示，吸入这两种糖皮质激素后，吸入丙酸氟替卡松的健康受试者血药浓度要显著高于哮喘患者，而吸入布地奈德的健康受试者与哮喘患者血药浓度几乎一致。因此比较健康受试者吸入布地奈德和丙酸氟替卡松后的系统副作用与哮喘患者吸入后的反应不一定相关。
长期大剂量吸入糖皮质激素会产生一系列副作用，包括骨矿物质减少1。因为不同的糖皮质激素的药代动力学特性显著不同，长期吸入糖皮质激素产生不良反应的倾向可能也不相同。最近的一项研究发现，丙酸氟替卡松在健康对照者中的生物利用度要显著高于哮喘患者2，丙酸氟替卡松对健康对照者HPA轴的作用要大于哮喘患者。但是，并未发现布地奈德的清晨血药浓度和系统副作用在健康对照组及哮喘患者中有不同。
有研究已经比较了吸入糖皮质激素后健康对照组和哮喘组的药物系统作用。有些皮质激素类吸入剂的药代动力学会受到受试者本身的影响，健康对照组的研究结果可能与哮喘组不相关。为了提供更多的关于丙酸氟替卡松与布地奈德吸入后健康对照组与哮喘组血药浓度的信息，研究人员比较了经各自的干粉吸入器吸入单剂量的两种糖皮质激素后两组受试者的血药浓度。
方 法
12例中重度哮喘患者与12例年龄、性别相匹配的健康对照者进行研究。哮喘患者吸入高剂量的皮质激素(二丙酸氯地米松或布地奈德1000～2000 μg/日，或丙酸氟替卡松500～1000 μg/日)，并且对1秒用力呼气量(FEV1)小于预计值75%的受试者在吸入200 μg沙丁胺醇后增加12%的剂量，所有受试者必须为不吸烟者或每年吸烟少于10包者，口服或外用激素的受试者也被排除。曲线下的面积根据梯形方法确定，健康受试者和哮喘患者的数据使用t检验进行统计学分析。
结 果
所有24名哮喘患者和健康受试者(平均年龄分别为56岁和57岁，每组均有8名男性)完成了该项研究。哮喘患者的平均FEV1值(1.5L，49%预计值)在两天的研究中相似(平均差0.19L，P＝0.7)。
布地奈德吸收的速率比丙酸氟替卡松快很多，他们的血药峰浓度(Cmax)分别出现在用药后5～10分钟和1～2小时(图1)。布地奈德的平均峰浓度(Cmax)和浓度时间曲线下的面积AUC大约是丙酸氟替卡松的20倍(表1)。
哮喘患者与健康受试对照者相比，丙酸氟替卡松的Cmax和AUC较低分别为39%和43%(图1，表1)。与之相对照，吸入布地奈德后，哮喘患者与健康受试对照者Cmax和AUC几乎完全相同(图1，表1)。
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表1
健康受试者和中重度哮喘患者吸入丙酸氟替卡松和布地奈德后平均血药峰浓度(Cmax)和浓度-时间曲线下的面积(AUC)
丙酸氟替卡松
布地奈德
健康受试者
哮喘患者
差异95%可信区间
P值
健康受试者
哮喘患者
差异95%可信区间
P值
Cmax(pg/ml)
130
78
52(-11对115)
0.1
2432
2276
157(-1026对1339)
0.8
AUC(pg/ml/h)
712
404
307(62对552)
0.02
6467
7293
-826(-3143对1493)
0.5
讨 论
本研究显示了吸入单剂量的皮质激素后，布地奈德和丙酸氟替卡松在药代动力学上发现了许多有趣的差异：(1)吸入丙酸氟替卡松后血药峰浓度出现的时间晚于布地奈德；(2)丙酸氟替卡松的血药浓度低于布地奈德；(3)健康受试者的丙酸氟替卡松血药的浓度高于中重度哮喘患者，而布地奈德的血药浓度在健康受试者和哮喘患者中基本一致。
前两个发现可以用两种药物亲脂性的不同来解释。与布地奈德相比，丙酸氟替卡松的亲脂性大得多，这导致了它在支气管分泌物中分解很慢，并长时间停留在肺组织中4。因为这两种药物全身的生物利用度在很大程度上取决于它们经肺部气道的吸收量，这方面的区别也许能解释两药达到血药峰浓度时间的差异。一旦被吸收后，丙酸氟替卡松亲脂性的特点或许能够解释为什么其血浆浓度仅为布地奈德的1/20。
丙酸氟替卡松在健康受试者体内的血浆浓度高于哮喘患者的结果证实了Brutsche等2早先的发现，也解释了此项研究中观察到的现象3，吸入丙酸氟替卡松后药物对健康受试者的系统作用要高于哮喘患者。
在这两项研究中都使用了干粉吸入器来降低吸入器技术的影响。在气流受阻和吸气流速受限的患者中，丙酸氟替卡松的吸入器准纳器与布地奈德采用的吸入器都保相比，给了我们发现的一个可能的解释。不管怎样，去除这个因素后，在低吸气流速时，都保的剂量输出比准纳器更加充满不稳定性5。Brutsche等应用压力定量气雾剂吸入丙酸氟替卡松所获得的数据与本研究的结果几乎完全相同2。
吸入药物在健康受试者和哮喘患者体内分布方式的不同及丙酸氟替卡松和布地奈德吸收速率的不同或许为我们提供了另一种解释。放射标记的研究显示，吸入治疗药物后气流受限的受试者比健康受试者表现出更大程度上的中央沉积模式6。与健康对照者相比，哮喘患者吸入丙酸氟替卡松后人体吸收量的减少可能是因为丙酸氟替卡松在大气道沉积的增加导致了黏液纤毛对药物清除的作用机制。布地奈德或许没有受相同方式的影响，或许是因为经都保吸入布地奈德，气流受限并没有影响药物外周至中央气管的沉积比，或是因为布地奈德快速的吸收，药物穿过了气道黏膜进入系统循环，减少了被黏液纤毛机制清除的药物的剂量。
因此，我们明确了给予单次剂量的丙酸氟替卡松和布地奈德后药物相关的系统作用会不同，这依赖于被研究对象的性质。我们的研究结果揭示了为什么健康受试者吸入丙酸氟替卡松后药物系统作用要大于布地奈德7、8，而对哮喘患者的研究得出的结论则是，吸入丙酸氟替卡松后全身的系统作用低于或等于布地奈德9、10。
综合来说，这两项研究表明，吸入丙酸氟替卡松和布地奈德相关的全身系统作用在健康受试者与哮喘患者中并无相关性，比较这两种药物的全身系统作用应该在哮喘患者中进行。
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