方剂的复杂性与中药新药开发(二)
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2 关于中药新药开发相关问题
根据复杂系统的特点与新药开发的目标，中药新药开发可分为方剂遴选与临床疗效评价、处方改造与制剂研究、物质基础研究与质量控制、安全性与等效性评价、方剂的作用原理五个环节，最后形成新药获得管理部门批准上市。
2.1 方剂遴选与疗效临床评价
有效方剂是中药新药开发的源头，方剂疗效的系统、科学考察为中药新药开发能否成功的关键步骤。虽然中医方剂的疗效已为几千年临床所证实，有大量的人体试验为依据，但尚待临床研究数据证实其疗效。在方剂遴选阶段还要解决方证有限化与疗效客观再评价问题。
2.1.1 方剂适应证“有限化”与方剂加减
新药适应证应是有限的，明确而有限的适应证，既有利于避免治疗目的以外的作用发生，集中方药力量以提高疗效，也能减少方剂中药物的种类，便于质量控制。适应证的有限化本质是要使方证更加明确。方剂加减后各药将发生重新整合，更好地针对目标明确的有限适应证，提高临床疗效，对方剂进行必要的加减是实现有限适应证、增强方证针对性，提高临床疗效的有效途径。
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由于方剂具有复杂系统的特征，加减变化在一定的限度内时方剂行为能保持相对稳定，超过该限度将形成新方，因此方剂的加减应按照复杂系统的研究方法进行，充分利用专家的丰富临床经验及历史文献有关知识，以中医药理论为依据、并借助IT技术进行运算处理，找出最佳加减方案，获得安全有效的中药新药的饮片配方。
2.1.2 方剂有限适应证临床疗效的科学评价
传统方剂或中成药的二次开发，科学验证临床疗效是关键环节，临床有效、适应证明确的方剂才有可能成功开发出符合时代需要的中药新药。因此需要从整体上、在临床环境中对待开发方剂的临床疗效进行科学、规范、客观的评价，作为后续临床与基础研究的导向，方剂的临床研究也是评价方剂安全性的重要环节。
方剂临床疗效评价研究中应注意：①病证结合，以增加适应证的确定性，如以某方治疗气虚证，可能会无所适从，如果对其方证做出限制，用于治疗恶性肿瘤的肺气虚证，则方便于临床病例选择，客观评价疗效；②选用验证力度强的临床试验方案，遵循随机、盲法、对照临床三原则，并符合伦理要求；③评价指标应客观可靠，既有整体指标、又有局部指标，选择恰当的事件或终点指标，能更好地反映方剂的疗效，切忌盲目求新求奇；④采用与传统相似或相同的给药途径与剂型。
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2.2 处方改造与制剂研究
为保持母方的应有疗效，减少服用量，改变粗大黑的形象，开发出符合时代需要的新型中药，要精心进行成分(组分)取舍，使经过成分(组分)调整的新药仍能保持母方的整体行为(疗效)相对稳定甚至有所提高，同时又达到减小剂量、改善外观、减毒的目的；此外为提高方剂针对特定方证的临床疗效.应综合考虑药理实验和临床研究结果，有针对性地对成分(组分)做出调整，使方剂中成分(组分)通过重新整合，某些方面的作用得到加强，而其他方面则弱化。如在精制血府逐瘀胶囊与血府逐瘀原方胶囊治疗冠心病心绞痛的研究中发现，精制方优于原方，但在治疗其他血瘀证方面的疗效可能不如原方。保留成分应与传统加工(如水煎剂、丸剂)制剂的成分群为进行比较，不能以原植物中成分(组分)含量的大小作为成分主次的唯一决定依据，重视微量成分(组分)或色谱图上小峰或微小峰所代表的成分(组分)的意义。
2.3 物质基础研究与质量控制
, 百拇医药 中药新药的质量控制要以物质基础研究为前提。方剂物质基础研究需从方剂的整体出发，通过现有的色谱与质谱等技术，引进信号叠加、滤波、数字减影(DSA)等信息处理的思路，运用人工智能(AI)等技术，研究由不同产地、不同采集时间、但按照传统应用有效的加工方法制备的药物(方剂)的整体物质色谱图与质谱图特征，以此构成标准图谱，对为适应工业化生产需要进行的工艺变化进行色谱图与质谱图的比较，确定制剂工艺的合理性。选取特征峰进行化学分离与鉴定，以此为标识，结合图谱进行质量控制，可以剔除干扰信息，最大限度的保留有用信息，缩小研究范围，既对制剂进行改造，也为质量控制提供指标。在进行质量控制研究时，既要关注主要峰的面积与保留时间等指标，也要考虑到微小峰的保留时间、峰面积等指标。
2.4 安全性与等效性临床评价
作为从方剂出发研制的中药新药，制剂改造后，其成分(组分)必然和母方有所区别，在制剂质量达到稳定可控，动物急、慢性毒理实验证实其安全性后，还需要回到临床进一步考察成分(组分)差异所导致新药有效性、安全性的变化，并通过临床安全性评价与等效性评价研究，考察新药的开发价值。新药至少应与母方等效或优于母方疗效并且安全。
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等效性与安全性临床评价时需注意：①人体是有机的整体，方剂治疗疾病是以整体对人体系统进行干预，只考察部分器官系统的指标变化作为方剂(新药)疗效评价的指标，往往难以反映方剂的整体疗效，因此等效性评价需要能反映整体疗效的指标如证候指标、事件终点指标等；②重点研究“输入参量”(试验新药)与“输出参量”(临床疗效与不良反应)2 个关键环节，在不打开黑箱的前提下研究中药新药的临床疗效；③重视临床研究的医理设计，使试验方案与研究所选的观察指标科学合理、切实可行，能从整体反映新药与母方的等效性关系，以及新药的安全性；④注重临床研究的统计学设计，保证有足够的样本，并严格按照GCP的原则进行。
2.5 中药新药的作用原理研究
经过临床等效性试验与安全性再评价后，如果被证明是安全、等(有)效或高效，则可进行一定的药效学研究，以阐述其作用机理。既提高中药新药技术含量，也可促进中药新药走向世界。但是对中药药效学实验研究不能套用西药开发研究的技术标准，而是要结合当前现实技术条件与中药新药临床研究结果进行。
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进行药效学实验性研究中需注意：①以临床研究结果作为选取实验性药效学研究观察指标的线索，通过合理的医理设计，选择适当的指标来研究新药药效学；③重视收集药物进入机体后全过程中相关系统、器官与组织有关指标参数的变化，既要考察药效，又要研究毒性，实质也就是全面研究方剂行为；③重点抓住“输入”与“输出”参量，在不打开黑箱的前提下，确定方剂的药理作用，尽可能建立方剂成分(组分)与效应的联系；④按先整体模型、后器官组织模型顺序进行实验研究；给药方式应与临床用药相似，进行细胞、分子水平的药效学研究时，所用成分(组分)应是在整体用药时可到达细胞与分子部位，否则药效研究成果就难以科学阐释机理，并推论到临床，指导用药。
3 关于中药新药开发模式
中药新药应达到安全有效，质量可控，携带方便，作用(适应证)明确，机理大致清楚。中药新药来源于方剂，方剂具有复杂系统的复杂性、整体性、非加和性、自稳定、自组织等特征，因此方剂作为研究对象是非线性的，源于方剂的中药新药研究，似应吸收复杂性科学-非线性科学研究成果，改变西药开发模式中不适合于中药新药开发的思维方式，从整体出发，以临床为基础，将其他领域中复杂体系研究的成功经验与方法技术应用于中药新药的开发，从而提升中药新药开发的水平，提高新药临床疗效与科技含量。
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以西药开发模式进行中药新药开发，强调动物实验研究的先导性作用，单体化合物与复杂体系的区别常易被忽略，并过分倚重动物实验药理学研究成果，从而影响到对新药母方的先期临床疗效评价，及新药与母方临床疗效差异的比较，新药开发有一定的盲目性，也不能克服实验动物模型疗效与临床疗效存在的差异，导致新药动物实验有效、临床疗效有限的两难局面；此外，新药成分的取舍缺乏有力的科学依据，导致可能必要药物成分(组分)的丢失；不以人体临床试验结果为线索的药效与作用机理研究，也有一定的盲目性，有可能导致新药发挥作用的关键环节与机理被忽略。
整体观、辨证论治是中医的特色与精华，我们认为中药新药开发要在中医理论指导下，从整体入手，以有效方剂为出发点，突出安全有效、稳定可控这一目标，重视安全性与疗效的临床评价，动物实验与临床人体研究相互补充，突出临床研究在新药开发过程中的作用，充分考虑方剂的复杂性，运用复杂性科学的指导思想与研究方法，减少药物成分(组分)取舍与调整的盲目性，有利于在制剂过程中客观科学地保留必要成分(组分)，又改善新药的外观；重视临床评价，使中药新药的疗效更为可靠，减少盲目开发；重视药物安全性评价，新药的安全较有保证，并避免不良反应的滞后发现；以人体临床研究结果为药效学实验研究指标体系的线索，使新药作用机理研究中观察指标的选择更趋于合理。
总之，以复杂性科学指导中药新药开发，是与中医药学重视整体的学科要求相适应，可以克服当前以西药开发模式来研制中药新药中存在的不足，有利于开发出疗效可靠、安全可控、符合时代潮流及防病治病需要的中药新药。迪特里希·德尔纳在《失败的逻辑》里反复强调：“世界上一切事物都是相互关联的，用简单的因果关系、线性思维的方法解决复杂系统的问题会导致灾难性的后果。”中药新药的开发若能运用复杂系统思维及方法，或许可以避免因追求简单清楚而导致的不利结果，开发出适应临床治疗的新药。, 百拇医药
根据复杂系统的特点与新药开发的目标，中药新药开发可分为方剂遴选与临床疗效评价、处方改造与制剂研究、物质基础研究与质量控制、安全性与等效性评价、方剂的作用原理五个环节，最后形成新药获得管理部门批准上市。
2.1 方剂遴选与疗效临床评价
有效方剂是中药新药开发的源头，方剂疗效的系统、科学考察为中药新药开发能否成功的关键步骤。虽然中医方剂的疗效已为几千年临床所证实，有大量的人体试验为依据，但尚待临床研究数据证实其疗效。在方剂遴选阶段还要解决方证有限化与疗效客观再评价问题。
2.1.1 方剂适应证“有限化”与方剂加减
新药适应证应是有限的，明确而有限的适应证，既有利于避免治疗目的以外的作用发生，集中方药力量以提高疗效，也能减少方剂中药物的种类，便于质量控制。适应证的有限化本质是要使方证更加明确。方剂加减后各药将发生重新整合，更好地针对目标明确的有限适应证，提高临床疗效，对方剂进行必要的加减是实现有限适应证、增强方证针对性，提高临床疗效的有效途径。
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由于方剂具有复杂系统的特征，加减变化在一定的限度内时方剂行为能保持相对稳定，超过该限度将形成新方，因此方剂的加减应按照复杂系统的研究方法进行，充分利用专家的丰富临床经验及历史文献有关知识，以中医药理论为依据、并借助IT技术进行运算处理，找出最佳加减方案，获得安全有效的中药新药的饮片配方。
2.1.2 方剂有限适应证临床疗效的科学评价
传统方剂或中成药的二次开发，科学验证临床疗效是关键环节，临床有效、适应证明确的方剂才有可能成功开发出符合时代需要的中药新药。因此需要从整体上、在临床环境中对待开发方剂的临床疗效进行科学、规范、客观的评价，作为后续临床与基础研究的导向，方剂的临床研究也是评价方剂安全性的重要环节。
方剂临床疗效评价研究中应注意：①病证结合，以增加适应证的确定性，如以某方治疗气虚证，可能会无所适从，如果对其方证做出限制，用于治疗恶性肿瘤的肺气虚证，则方便于临床病例选择，客观评价疗效；②选用验证力度强的临床试验方案，遵循随机、盲法、对照临床三原则，并符合伦理要求；③评价指标应客观可靠，既有整体指标、又有局部指标，选择恰当的事件或终点指标，能更好地反映方剂的疗效，切忌盲目求新求奇；④采用与传统相似或相同的给药途径与剂型。
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2.2 处方改造与制剂研究
为保持母方的应有疗效，减少服用量，改变粗大黑的形象，开发出符合时代需要的新型中药，要精心进行成分(组分)取舍，使经过成分(组分)调整的新药仍能保持母方的整体行为(疗效)相对稳定甚至有所提高，同时又达到减小剂量、改善外观、减毒的目的；此外为提高方剂针对特定方证的临床疗效.应综合考虑药理实验和临床研究结果，有针对性地对成分(组分)做出调整，使方剂中成分(组分)通过重新整合，某些方面的作用得到加强，而其他方面则弱化。如在精制血府逐瘀胶囊与血府逐瘀原方胶囊治疗冠心病心绞痛的研究中发现，精制方优于原方，但在治疗其他血瘀证方面的疗效可能不如原方。保留成分应与传统加工(如水煎剂、丸剂)制剂的成分群为进行比较，不能以原植物中成分(组分)含量的大小作为成分主次的唯一决定依据，重视微量成分(组分)或色谱图上小峰或微小峰所代表的成分(组分)的意义。
2.3 物质基础研究与质量控制
, 百拇医药 中药新药的质量控制要以物质基础研究为前提。方剂物质基础研究需从方剂的整体出发，通过现有的色谱与质谱等技术，引进信号叠加、滤波、数字减影(DSA)等信息处理的思路，运用人工智能(AI)等技术，研究由不同产地、不同采集时间、但按照传统应用有效的加工方法制备的药物(方剂)的整体物质色谱图与质谱图特征，以此构成标准图谱，对为适应工业化生产需要进行的工艺变化进行色谱图与质谱图的比较，确定制剂工艺的合理性。选取特征峰进行化学分离与鉴定，以此为标识，结合图谱进行质量控制，可以剔除干扰信息，最大限度的保留有用信息，缩小研究范围，既对制剂进行改造，也为质量控制提供指标。在进行质量控制研究时，既要关注主要峰的面积与保留时间等指标，也要考虑到微小峰的保留时间、峰面积等指标。
2.4 安全性与等效性临床评价
作为从方剂出发研制的中药新药，制剂改造后，其成分(组分)必然和母方有所区别，在制剂质量达到稳定可控，动物急、慢性毒理实验证实其安全性后，还需要回到临床进一步考察成分(组分)差异所导致新药有效性、安全性的变化，并通过临床安全性评价与等效性评价研究，考察新药的开发价值。新药至少应与母方等效或优于母方疗效并且安全。
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等效性与安全性临床评价时需注意：①人体是有机的整体，方剂治疗疾病是以整体对人体系统进行干预，只考察部分器官系统的指标变化作为方剂(新药)疗效评价的指标，往往难以反映方剂的整体疗效，因此等效性评价需要能反映整体疗效的指标如证候指标、事件终点指标等；②重点研究“输入参量”(试验新药)与“输出参量”(临床疗效与不良反应)2 个关键环节，在不打开黑箱的前提下研究中药新药的临床疗效；③重视临床研究的医理设计，使试验方案与研究所选的观察指标科学合理、切实可行，能从整体反映新药与母方的等效性关系，以及新药的安全性；④注重临床研究的统计学设计，保证有足够的样本，并严格按照GCP的原则进行。
2.5 中药新药的作用原理研究
经过临床等效性试验与安全性再评价后，如果被证明是安全、等(有)效或高效，则可进行一定的药效学研究，以阐述其作用机理。既提高中药新药技术含量，也可促进中药新药走向世界。但是对中药药效学实验研究不能套用西药开发研究的技术标准，而是要结合当前现实技术条件与中药新药临床研究结果进行。
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进行药效学实验性研究中需注意：①以临床研究结果作为选取实验性药效学研究观察指标的线索，通过合理的医理设计，选择适当的指标来研究新药药效学；③重视收集药物进入机体后全过程中相关系统、器官与组织有关指标参数的变化，既要考察药效，又要研究毒性，实质也就是全面研究方剂行为；③重点抓住“输入”与“输出”参量，在不打开黑箱的前提下，确定方剂的药理作用，尽可能建立方剂成分(组分)与效应的联系；④按先整体模型、后器官组织模型顺序进行实验研究；给药方式应与临床用药相似，进行细胞、分子水平的药效学研究时，所用成分(组分)应是在整体用药时可到达细胞与分子部位，否则药效研究成果就难以科学阐释机理，并推论到临床，指导用药。
3 关于中药新药开发模式
中药新药应达到安全有效，质量可控，携带方便，作用(适应证)明确，机理大致清楚。中药新药来源于方剂，方剂具有复杂系统的复杂性、整体性、非加和性、自稳定、自组织等特征，因此方剂作为研究对象是非线性的，源于方剂的中药新药研究，似应吸收复杂性科学-非线性科学研究成果，改变西药开发模式中不适合于中药新药开发的思维方式，从整体出发，以临床为基础，将其他领域中复杂体系研究的成功经验与方法技术应用于中药新药的开发，从而提升中药新药开发的水平，提高新药临床疗效与科技含量。
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以西药开发模式进行中药新药开发，强调动物实验研究的先导性作用，单体化合物与复杂体系的区别常易被忽略，并过分倚重动物实验药理学研究成果，从而影响到对新药母方的先期临床疗效评价，及新药与母方临床疗效差异的比较，新药开发有一定的盲目性，也不能克服实验动物模型疗效与临床疗效存在的差异，导致新药动物实验有效、临床疗效有限的两难局面；此外，新药成分的取舍缺乏有力的科学依据，导致可能必要药物成分(组分)的丢失；不以人体临床试验结果为线索的药效与作用机理研究，也有一定的盲目性，有可能导致新药发挥作用的关键环节与机理被忽略。
整体观、辨证论治是中医的特色与精华，我们认为中药新药开发要在中医理论指导下，从整体入手，以有效方剂为出发点，突出安全有效、稳定可控这一目标，重视安全性与疗效的临床评价，动物实验与临床人体研究相互补充，突出临床研究在新药开发过程中的作用，充分考虑方剂的复杂性，运用复杂性科学的指导思想与研究方法，减少药物成分(组分)取舍与调整的盲目性，有利于在制剂过程中客观科学地保留必要成分(组分)，又改善新药的外观；重视临床评价，使中药新药的疗效更为可靠，减少盲目开发；重视药物安全性评价，新药的安全较有保证，并避免不良反应的滞后发现；以人体临床研究结果为药效学实验研究指标体系的线索，使新药作用机理研究中观察指标的选择更趋于合理。
总之，以复杂性科学指导中药新药开发，是与中医药学重视整体的学科要求相适应，可以克服当前以西药开发模式来研制中药新药中存在的不足，有利于开发出疗效可靠、安全可控、符合时代潮流及防病治病需要的中药新药。迪特里希·德尔纳在《失败的逻辑》里反复强调：“世界上一切事物都是相互关联的，用简单的因果关系、线性思维的方法解决复杂系统的问题会导致灾难性的后果。”中药新药的开发若能运用复杂系统思维及方法，或许可以避免因追求简单清楚而导致的不利结果，开发出适应临床治疗的新药。, 百拇医药