重组蛋白类药物的研发趋势

http://www.100md.com 中国药品生物制品检定所

     近年来，重组蛋白类药物研究在找新药用蛋白的同时，着重改变已上市的重组蛋白药物结构，使其活性更强，在体内半衰期延长，从而达到减小剂量和减少注射次数的目的。目前已批准几种新的改变结构的重组蛋白类药物上市，市场前景很好，在研的改构重组蛋白类药物更多。

    1、重组蛋白类药物结构中活性强的片段相联

    美国Amgen公司详细分析了干扰素结构中活性强的氨基酸片段，再用蛋白工程的方法把这些片段反复相联，正好也是165个氨基酸组成结构全新的复合干扰素，取名“干复津”，其活性比原干扰素强了10倍，这样注射剂量减小10倍，付反应减少。在临床应用上很受欢迎。并已进入我国市场。

    我国也有多家单位正在研制复合干扰素，如四川生物工程中心，三元基因，双鹭，辽宁卫星，海王生物等。大都进入中试申报阶段，双鹭的复合干扰素已进入Ⅱ期临床，还没有一家获准生产。国内干扰素市场已经供大于求。

    2、重组蛋白类药物的PEG修饰

    PEG是一种无毒性，无抗原性和强生物相容性的蛋白修饰好材料。经修饰过的蛋白质稳定性提高，在人体的保留时间延长；免疫原性降低，减少抗体产生。而且蛋白溶解度增加。被PEG掩盖后，酶解机会减少，药物半衰期延长，注射次数减少。使重组蛋白类药物变成长效制剂。美国首先批准了PEG-IFN2a上市，其后又批准PEG-G-CSF, PEG-Somatropin antagonist等。PEG-G-CSF商品名Peg-Filgrastim,中文名“非格司亭”，上市当年销售额超过10亿美元，这种业绩是其它生物技术药物所达不到的。而且据最新统计其销售额已超过原型，其市场预测见图1。

    我国也开展了 PEG修饰重组蛋白类药物的研究，如PEG-IFN-2a,PEG-G-CSF,PEG-GM-CSF等，但处于研发阶段，格兰伯克公司的PEG-GCSF已申报，均未获准上市。

    3、重组蛋白类药物的改构化研究

    改变重组蛋白类药物的结构，如将单链变成双链和增加结构中活性基团的数量，使其抗酶能力增强或本身活性增加，在体内的半衰期延长。达到减小剂量和减少注射次数的目的。美国已上市的tPA改变成TNK-tPA，将EPO变成ARANESP,这些新型重组蛋白类药物的市场均很好。我国改构的重组TNF已批准生产，主要对TNF的N端进行了改变，这样毒性降低。长春博泰生物技术公司将两个EPO分子联在一起，注射后在体内停留时间延长，活性增加，已获国家专利，并已进入中试阶段。

    4、新的重组蛋白类药物将会产生

    现在已经进入人类后基因组时代，从人类基因组中发现与疾病相关的基因，克隆出cDNA全序列。我国已经克隆了1000多个，从中找出有药用价值的序列克隆表达。我国现在已经立项研究的有趋化素样细胞因子(cKLF1)，神经分化因子(NDF)，骨髓细胞活性因子(CX1)等。这些正在研发之中，要成为新型重组蛋白类药物为时尚早。

    总之现在临床上应用最多的是重组蛋白类药物，它的疗效确切。世界生物技术药物市场上销售前五名的也是重组蛋白类药物(见表1)。对于重组蛋白类药物的研究方兴未艾。我国相对在这方面的研究比较落后，上市的新重组蛋白类药物很少。对于我国来说是挑战与机遇并存，应该尽快的制定相应的政策，集中人力，物力和资金，改变这种落后的面貌。(丁锡申 )

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