化学促透“引领”透皮给药新途径
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●本期话题：化学促透给药技术研发进展8xm, http://www.100md.com
●做客专家：广东医学院药理学实验中心主任 王晖教授8xm, http://www.100md.com
透皮给药系统(Transdermal delivery systems,TDS)又称透皮治疗系统(Transdermal the rapeutic systems,TTS)，是指直接在皮肤表面给药，使药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。作为一种无创伤性给药的新途径，TDS较传统给药系统具有明显的优势，具体表现为：药物吸收不受消化道内的pH值、食物以及药物在肠道移动时间等复杂因素的影响；避免了药物在肝脏的首过效应；可产生持久、恒定及可控的给药速度和血药浓度，减少给药次数和剂量，从而减轻不良反应；提高了药物的生物利用度；用药部位在体表，使用和中断给药方便等。因此，透皮给药系统具有良好的应用前景，正在引起人们越来越多的关注。8xm, http://www.100md.com
根据不同药物，促进其透皮渗透的方法有很多，但总的方法无外乎包括两大类：化学促透方式(或称药剂学促透方式)和物理促透方式，在化学促透方式中，透皮吸收促进剂是目前研究应用较多的促透方式之一。8xm, http://www.100md.com
■促进剂解决皮肤屏障问题8xm, http://www.100md.com
在TDS研究中对药物的理化性质有严格的要求，如适宜的溶解度和分子量、较低的熔点、符合要求的辛酸-水分配系数及pH值等。而皮肤的屏障作用是决定药物渗透速度的关键，皮肤的渗透速度存在着个体差异及身体不同部位之间的区别，研究发现人体各部位的渗透速度按下列顺序依次增加：足底、前臀、脚背、头皮、腹股沟、阴囊、耳后。由于皮肤的屏障作用，使大多数药物———即使剂量应用低、疗效高的药物，其透皮渗透效应均较难满足治疗需要。因此克服皮肤屏障作用，促进药物在一定时间内透皮渗透达到治疗量，是许多化学透皮给药系统研究的关键问题之一。8xm, http://www.100md.com
凡是能帮助药物穿过皮肤角质层和表皮扩散的物质，即为透皮促进剂或称吸收促进剂，或总称为透皮吸收促进剂，它是现代TDS研究中最活跃的成分之一。促进剂通过增进类脂骨架的无序性和增加皮肤的非均匀性，以打开新的渗透途径，从而促进药物的渗透。8xm, http://www.100md.com
■氮酮与萜类应用最广8xm, http://www.100md.com
最常用的药剂学方法就是使用各种各样的透皮吸收促进剂(Penetrationenhances，PE)，早期的研究多限于有机溶剂，如丙二醇、二甲基甲酸脂、二甲基亚砜等，其中以二甲基亚砜促透效果较好，但这种有机溶剂明显的毒性和皮肤的刺激性限制了它的临床应用。科研人员经过不断的探索和研发，现已发现了多种促透效果很好的促透剂，其中以氮酮、萜类的应用最为广泛。
氮酮(Azone)：作为一种新型透皮吸收促进剂郧姿院颓子托曰?br>合物均有明显的促透作用，能增加多种不同类型药物的经皮通透性。近年国内外学者对其作用机制的研究发现，氮酮能降低脂质体的相变温度，增加脂质的流动性。荧光探针研究提示氮酮可与脂质分子的烃链相互作用，认为氮酮的作用机制可能是由于与角化层间质的脂质发生作用，增加其流动性，减小了药物的扩散阻力。研究证明氮酮对药物的透皮促进作用，只有在最佳浓度时才发挥最佳的促进作用。氮酮最佳促透浓度为0.1%~5%，对亲水性药物作用大于亲脂性药物，起效缓慢，滞后时间可达2~10小时不等，其作用时间可长达几日。制剂组分能显著影响其促透作用，如极性溶剂丙二醇能增加氮酮在角质层的溶解度，从而增加氮酮对角质层的作用时间和强度。jj3|k, 百拇医药
目前使用的氮酮透皮促进剂以月桂氮卓酮最好，可以说是透皮促进剂的一个典型代表。越来越多的研究认为月挂氮卓酮的促进渗透作用强、有效浓度低、性质稳定、毒性低、无副作用，可广泛用于透皮给药系统。jj3|k, 百拇医药
萜类(Terpenes)：萜类对某些药物是较好的透皮促进剂，如薄荷醇、冰片，以及一些挥发油如桉油精、土荆芥子油和薰衣草油等。jj3|k, 百拇医药
薄荷醇属于单萜类化合物，常用于皮肤外用制剂中，近年来发现其具有显著的促透作用，其促透作用甚至比氮酮更强、渗透速度更快。薄荷醇一般在1%~5%浓度范围内最具量效关系，但对药物促透作用的强弱并非与其浓度成正比关系。jj3|k, 百拇医药
外用挥发油可能是一类能对皮肤结构产生影响的潜在透皮增效剂。研究证实，以5%的乙醇配制含0.5%、1%、2%的当归挥发油制成的阿魏酸溶液，用于新鲜离体剑突下实验鼠皮肤所进行的透皮吸收实验，发现这三种浓度的当归挥发油均可显著提高阿魏酸的渗透系数(P>0.01)，其中含1%浓度当归挥发油的阿魏酸渗透系数最高。jj3|k, 百拇医药
两种或多种透皮促进剂的联用：透皮吸收促进剂单独使用有时效果不佳，所以常常由两种或多种促透剂构成二组分、三组分等，或让透皮吸收促进剂配合使用有协调作用的药物，使它们对药物的渗透产生协同作用，既可以减少促透剂的用量，降低毒性反应，又可以使主药发挥最佳效能。jj3|k, 百拇医药
总之，药物透皮给药系统是药剂学中的一个新兴领域，随着近年的深入研究，许多新方法、新技术被不断应用于透皮给药领域，使这种新剂型拥有了更大的优越性和发展潜力。特别是在中药促透剂的开发上，目前国内的药剂学家在经皮给药系统方面进行了大量的研究，做了一些积极的探索，为我国中药研究开辟了新的方向。随着一些研究成果不断投入市场或应用于临床，必将推动经皮给药系统研究更快地向前发展。jj3|k, 百拇医药
图为王晖教授在进行化学促透研究。jj3|k, 百拇医药
相关链接:三种新型化学促透技术jj3|k, 百拇医药
传递体(transfersomes)：传递体是由脂质体经处方改进而来，是在脂质体的磷脂成分中加入表面活性物质如胆酸钠等，使其类脂膜具有高度变形能力，为大分子药物的经皮给药带来了令人鼓舞的前景。一般来说，传递体粒径比脂质体小，约90~500纳米,能穿过孔径为其本身1/5~1/10的小孔，透过速率和量几乎与纯水相当。传递体药物的皮肤透过率高达80%以上，含有药物的传递体不仅能穿透皮肤，而且进入血液后，能直接达靶器官或组织。jj3|k, 百拇医药
微乳技术(microemulsions)：微乳作为经皮给药系统优于一般的乳剂和洗剂，它性能稳定，且可使难溶性药物在制剂中的含量显著增大，还可使活性物质的透皮扩散系数增加，吸收明显加快。和传统乳剂比较，以微乳为载体的亲脂性药物(如利多卡因)和亲水性药物(如盐酸丙胺卡因)，其增加利多卡因的促透皮率为传统乳剂的4倍，增加盐酸丙胺卡因的促透皮率是水凝胶的10倍。并且微乳并不扰乱皮肤屏障，表明微乳对皮肤的刺激较小。jj3|k, 百拇医药
手性前体药物：该种新技术的具体应用过程为通过化学方法合成前体药物，使其具有适当的油水分配系数等理化性质，进而在透皮吸收时产生较大的渗透速率。以酮洛芬(ketoprofen,KP)为例，其属于一种非甾体解热镇痛抗炎药，其优势对映体为S构型，在人体内存在手性药代动力学特征。因其口服给药对胃肠道刺激性较大，因此酮洛芬的经皮给药研究受到人们的广泛重视。酮洛芬的前体药物给药方法主要是利用皮肤中的脂酶将它们转化为活性母体药物。酮洛芬衍生物酮洛芬异丙酯(KDP-02)在皮肤匀浆代谢实验中已证实可被皮肤中的脂酶代谢为酮洛芬，且在表皮角质细胞匀浆中的代谢比在真皮成纤维细胞匀浆中强，说明皮肤中存在可代谢KPD-02的脂酶系统。(王晖 )