药物制剂的稳定性概论(1)
一、概述
药物制剂的稳定性问题可以归纳为以下三方面。
(一)化学方面药物与药物之间或药物与溶剂。附加剂，形剂、容器、外界物质(空气、光线、水分等)杂质(夹杂在药物或附加剂等之中的金属离子、中间体、副产物等)产生化学反应反而导致药剂的分解。
(二)物理学方面例如乳剂的乳析、分裂、混悬剂中颗粒的结块或粗化，某些散剂的共熔，芳香水剂中挥发性油挥发逸散、片剂在贮藏中崩解性能的改变，浸出制剂的发等使药剂的原有质量变差甚至不合，医药使用要求。一般而言，物理方面的不稳定性部问题仅是药物的物理性质改变，但药物的化学结构不变。
(三)生物学方面由于微生物的滋长，引起药剂发霉、腐败或分解。由于上述原因，往往引起下列一种或向种后果：①产生有毒物质。一旦发现这种情况，药剂就应停止使用；②使药剂疗效减低或副作用增加。这种情况比较多见；③病人使用不变，如混悬剂中的药物沉淀成硬饼状，使用时不仅不便而且可能造成每次剂量不准确；④有时虽然药物分解的理极少，药剂的药疗效，含量、毒性等可能改变不显著，但因为产生较深的颜色或少量的微细沉淀(例如注射液)，因而不能供药用。本章主要讨论药物水溶液的由于化学变化不稳定性及其克服的方法。，对化学动力在药物制剂稳定性试验中的应用，也作了初步介绍。有些无机药物水溶液的稳定性也很差(如漂白粉、碘化、过氧化氢等)，但反应比较简单，常用的制剂也不多，所以本章中不予叙述。
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二、化学动力学概述
药物一定的速度进行分解是药物化学本性的反映，分解反应的速度决定于反应物的浓度，湿度、PH、催化剂等条件。用化学动力学的方法可以测定药物分解的速度，预测药物的有效期和了解影响反应的因素，从而可采取有效措施，防止或减缓药物的分解，制备安全有效，稳定性好的制剂。现将与药物稳定性有关的化学动力学基本概念。简要地加以介绍。
(1)反应速度反应速度用单位时间内反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示。假设开始反应物的浓度a(克分子/升)经历了t时间以后反应了x(克分子/升)，则反应速度可用下式表示：-d(a-x)/dt或dx/dt。
(2)反应级数反应级数阐明反应速度与反应物的联系，它是由实验求出的数值。学完全了解化学反应的机理，也可以求出反应级数。对于大多数药物，即使它们的反应过程或机理十分复杂，但可以用零级、一级、伪一级、二级反应等来处理。
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(3)半衰期化学反应的速度也可以用半衰期来表示。半衰期(t1/2)是药物分解一半所需进间，通常定于反应物开始浓度和反应速度常数(表1)。
表1反应速度方程式和半衰期方程
级数 反应速度方程式(积分式) 半衰期方程式
零 X=kt t1/2＝a/2k
1 Log(a/(a-x)=kt/2.303 t1/2=0.695/k
2 X/a(a-x)=kt t1/2=1/ak
(当反应物A和B的初浓度相等时)
上表中，a＝药物的初浓度t＝反应的时间x＝时间内药物耗支的浓度k＝反应速度常数
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三、影响化学反应速度的其它因素
除前节所讲的浓度以外，还有其它因素可以影响化学反应的速度，例如温度、催化剂，水份、光线等。
(一)湿度根据平常粗糙的说法，对于多数反应，湿度每升高10℃，反应速度增加2-3倍。虽然这对某些药物来说可能是相当准确的，但不能普遍适用，因为有些反应在10℃范围的变化却很迅速，以致用一般分析方法无测定。绝大多数反应速度随温度的升高而增加，这个基本概念很是重要，例如注射液在加热灭菌或在热带地区制备或贮藏制剂，或用加热方法促使固体药物溶解等过程中，都必须充分考虑到湿度对药物稳定性的影响。对热很敏感的药物某些生物制剂(例如胰岛素、增压素；催产素等注射剂及血清、疫苗等)和抗菌素等，更应避免加热，通常应贮藏于冰箱中。也有个别药物，湿度降低，分解速度增加。例如15℃以下甲醛的聚合反应速度比室温时增加。
(二)水份水常是化学反应式的必要媒介，在多数反应，没有水，反应的就不会进行。有些化学稳定性差的固体药物例如如阿匹林、青霉素G钾(钠)盐、氯化乙酰胆碱、硫酸亚铁等，颗粒表面吸附了水份以后，虽然仍是疏散的粉末，但在固体表面形成了肉眼不易觉察的液膜，分解反应就在这液膜中进行。
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(三)特殊酸-碱催化与一般酸-碱催化很多药物的分解反应可被H功OH催休的反应称为特殊酸碱催化.除了H功OH以外,某些药物的分解也可广义的酸碱,即属于Bronsted-Lowry酸碱理论的一切酸或碱所催化，此称为一般酸碱催化。常用的缓冲盐如醋酸盐。枸橡橼酸盐、硼酸盐均属Bronsted-Lowry理论的酸或碱，可催化某些药物分解，例如磷酸、磷酸盐对青霉素G盐、醋酸、枸橼酸盐、HPO对氯霉催化分解，要肯定一个药物是否被所用的缓冲所催化，首先应保持离子强度不变而改变缓冲盐的浓度(但缓冲盐的比例应不变，以免引起PH值改变)不同浓度的缓冲盐如对药物分解有，则可以为此分解反应可被一般酸碱催化，为了减少这种催化作用的影响，缓冲盐应保持在尽可能低的浓度。
(四)光线光和热一样，可以提供产生化学反应所必须的活化能。要使分子活化，必须有适当频率和足够能量原辐射线被吸收。辐射能量单位称光子，光子的能量相当于一个量子。光子的能量与吸收到的辐射能的频率成正比波长成反比，所以光线的波长愈短，则每克分子药物吸收到的能量就愈大。药物制剂的光化分解通常是由于吸收了太阳光中的紫光和紫外光引起。某些药物的氧化一还原，环重排或环改变，联合、水解等反应，在特殊波长的沈线作用下都可能发生或加速，例如亚硝酸戊酯的水解。吗啡，可待因、奎宁氧化、挥发油的聚合。光化反应与湿度无关，但当一个分子吸收了一个量子的辐射能以后，就和其它分子碰撞，系统中的湿度因而升高。这样原先是一个光化反应接续着的是热反应 表 2 。
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表 2 各种小长光线的能量
波长 颜色区域 能量(千焦/克分子)
700 红 171.6
600 黄一橙 200.9
500 蓝一绿 238.6
400 紫 297.2
300 紫外 357.7
药物对光线是否敏感，主要与药物的化学结构有关，酚类药物(例如苯酚、肾上腺素、吗嘻等)和分子中有双键的药物(例如维生素A、D、维生素B12、中酸、利血平等)对光线都很敏感。含卤的药物如碘化、碘仿、氯仿、三氯乙烯等，在光线的影响下，也易分为质。光反应比分解应要复杂得多，国为光的强度、波长、容器的种类及其形状，大小和厚薄、样吕和光线的距离等条件，都可以显著影响光化反庆的速度。光化反应往往伴随反应。一旦热反应进行时，即使光照停止，反应仍可继续下去。光化反应可能是零级、一级或二级反应。由于光化反应的复杂性，药物称定性在这方面的研究一般只是定性的。维生素B在P3.5-6.5的溶液中，在光的下可生成羟基B12及氰化物，这是可逆反庆。羟基B12的活性低于B12并易于进一步分解为无生理活性的物质：
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B12的中性溶液，在散射阳光照射下(强度约为100流明/平方米或3000流明/平方米)分解反太不显著。直接曝晒于8000流明/平方米的阳光下，B12每半小时损失效价约10%。光线的波长为600-700nm时，维生素B12不产生分解反应。为了减少光线对药物稳定性的影响，应采用棕色玻璃瓶包装，瓶壁应有一定厚度。壁薄的棕色瓶效果较差。对光敏感的注，在到时候生产和贮藏过程中都应避光。
(五)离子强度离子强度对药物分解，可用下式说明：
(六)辐射电离辐射是药物制剂特别是对热敏感的药物制剂灭菌的一种方法，但辐射可以药物的分解将抗菌素药物如硫酸多粘菌素、硫链霉素生物碱药物如硫酸阿托品、甾族药物如黄体、磺胺类药物，生化制剂如黄体酮、碘胺类药物，生化制剂如胰岛素，肝素、均60Co作γ射线的辐射源，在2.5兆拉德(Mrad)(灭菌制剂)以及25兆拉德照射下，结果和药物分解的量互不相同。, 百拇医药
药物制剂的稳定性问题可以归纳为以下三方面。
(一)化学方面药物与药物之间或药物与溶剂。附加剂，形剂、容器、外界物质(空气、光线、水分等)杂质(夹杂在药物或附加剂等之中的金属离子、中间体、副产物等)产生化学反应反而导致药剂的分解。
(二)物理学方面例如乳剂的乳析、分裂、混悬剂中颗粒的结块或粗化，某些散剂的共熔，芳香水剂中挥发性油挥发逸散、片剂在贮藏中崩解性能的改变，浸出制剂的发等使药剂的原有质量变差甚至不合，医药使用要求。一般而言，物理方面的不稳定性部问题仅是药物的物理性质改变，但药物的化学结构不变。
(三)生物学方面由于微生物的滋长，引起药剂发霉、腐败或分解。由于上述原因，往往引起下列一种或向种后果：①产生有毒物质。一旦发现这种情况，药剂就应停止使用；②使药剂疗效减低或副作用增加。这种情况比较多见；③病人使用不变，如混悬剂中的药物沉淀成硬饼状，使用时不仅不便而且可能造成每次剂量不准确；④有时虽然药物分解的理极少，药剂的药疗效，含量、毒性等可能改变不显著，但因为产生较深的颜色或少量的微细沉淀(例如注射液)，因而不能供药用。本章主要讨论药物水溶液的由于化学变化不稳定性及其克服的方法。，对化学动力在药物制剂稳定性试验中的应用，也作了初步介绍。有些无机药物水溶液的稳定性也很差(如漂白粉、碘化、过氧化氢等)，但反应比较简单，常用的制剂也不多，所以本章中不予叙述。
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二、化学动力学概述
药物一定的速度进行分解是药物化学本性的反映，分解反应的速度决定于反应物的浓度，湿度、PH、催化剂等条件。用化学动力学的方法可以测定药物分解的速度，预测药物的有效期和了解影响反应的因素，从而可采取有效措施，防止或减缓药物的分解，制备安全有效，稳定性好的制剂。现将与药物稳定性有关的化学动力学基本概念。简要地加以介绍。
(1)反应速度反应速度用单位时间内反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示。假设开始反应物的浓度a(克分子/升)经历了t时间以后反应了x(克分子/升)，则反应速度可用下式表示：-d(a-x)/dt或dx/dt。
(2)反应级数反应级数阐明反应速度与反应物的联系，它是由实验求出的数值。学完全了解化学反应的机理，也可以求出反应级数。对于大多数药物，即使它们的反应过程或机理十分复杂，但可以用零级、一级、伪一级、二级反应等来处理。
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(3)半衰期化学反应的速度也可以用半衰期来表示。半衰期(t1/2)是药物分解一半所需进间，通常定于反应物开始浓度和反应速度常数(表1)。
表1反应速度方程式和半衰期方程
级数 反应速度方程式(积分式) 半衰期方程式
零 X=kt t1/2＝a/2k
1 Log(a/(a-x)=kt/2.303 t1/2=0.695/k
2 X/a(a-x)=kt t1/2=1/ak
(当反应物A和B的初浓度相等时)
上表中，a＝药物的初浓度t＝反应的时间x＝时间内药物耗支的浓度k＝反应速度常数
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三、影响化学反应速度的其它因素
除前节所讲的浓度以外，还有其它因素可以影响化学反应的速度，例如温度、催化剂，水份、光线等。
(一)湿度根据平常粗糙的说法，对于多数反应，湿度每升高10℃，反应速度增加2-3倍。虽然这对某些药物来说可能是相当准确的，但不能普遍适用，因为有些反应在10℃范围的变化却很迅速，以致用一般分析方法无测定。绝大多数反应速度随温度的升高而增加，这个基本概念很是重要，例如注射液在加热灭菌或在热带地区制备或贮藏制剂，或用加热方法促使固体药物溶解等过程中，都必须充分考虑到湿度对药物稳定性的影响。对热很敏感的药物某些生物制剂(例如胰岛素、增压素；催产素等注射剂及血清、疫苗等)和抗菌素等，更应避免加热，通常应贮藏于冰箱中。也有个别药物，湿度降低，分解速度增加。例如15℃以下甲醛的聚合反应速度比室温时增加。
(二)水份水常是化学反应式的必要媒介，在多数反应，没有水，反应的就不会进行。有些化学稳定性差的固体药物例如如阿匹林、青霉素G钾(钠)盐、氯化乙酰胆碱、硫酸亚铁等，颗粒表面吸附了水份以后，虽然仍是疏散的粉末，但在固体表面形成了肉眼不易觉察的液膜，分解反应就在这液膜中进行。
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(三)特殊酸-碱催化与一般酸-碱催化很多药物的分解反应可被H功OH催休的反应称为特殊酸碱催化.除了H功OH以外,某些药物的分解也可广义的酸碱,即属于Bronsted-Lowry酸碱理论的一切酸或碱所催化，此称为一般酸碱催化。常用的缓冲盐如醋酸盐。枸橡橼酸盐、硼酸盐均属Bronsted-Lowry理论的酸或碱，可催化某些药物分解，例如磷酸、磷酸盐对青霉素G盐、醋酸、枸橼酸盐、HPO对氯霉催化分解，要肯定一个药物是否被所用的缓冲所催化，首先应保持离子强度不变而改变缓冲盐的浓度(但缓冲盐的比例应不变，以免引起PH值改变)不同浓度的缓冲盐如对药物分解有，则可以为此分解反应可被一般酸碱催化，为了减少这种催化作用的影响，缓冲盐应保持在尽可能低的浓度。
(四)光线光和热一样，可以提供产生化学反应所必须的活化能。要使分子活化，必须有适当频率和足够能量原辐射线被吸收。辐射能量单位称光子，光子的能量相当于一个量子。光子的能量与吸收到的辐射能的频率成正比波长成反比，所以光线的波长愈短，则每克分子药物吸收到的能量就愈大。药物制剂的光化分解通常是由于吸收了太阳光中的紫光和紫外光引起。某些药物的氧化一还原，环重排或环改变，联合、水解等反应，在特殊波长的沈线作用下都可能发生或加速，例如亚硝酸戊酯的水解。吗啡，可待因、奎宁氧化、挥发油的聚合。光化反应与湿度无关，但当一个分子吸收了一个量子的辐射能以后，就和其它分子碰撞，系统中的湿度因而升高。这样原先是一个光化反应接续着的是热反应 表 2 。
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表 2 各种小长光线的能量
波长 颜色区域 能量(千焦/克分子)
700 红 171.6
600 黄一橙 200.9
500 蓝一绿 238.6
400 紫 297.2
300 紫外 357.7
药物对光线是否敏感，主要与药物的化学结构有关，酚类药物(例如苯酚、肾上腺素、吗嘻等)和分子中有双键的药物(例如维生素A、D、维生素B12、中酸、利血平等)对光线都很敏感。含卤的药物如碘化、碘仿、氯仿、三氯乙烯等，在光线的影响下，也易分为质。光反应比分解应要复杂得多，国为光的强度、波长、容器的种类及其形状，大小和厚薄、样吕和光线的距离等条件，都可以显著影响光化反庆的速度。光化反应往往伴随反应。一旦热反应进行时，即使光照停止，反应仍可继续下去。光化反应可能是零级、一级或二级反应。由于光化反应的复杂性，药物称定性在这方面的研究一般只是定性的。维生素B在P3.5-6.5的溶液中，在光的下可生成羟基B12及氰化物，这是可逆反庆。羟基B12的活性低于B12并易于进一步分解为无生理活性的物质：
, http://www.100md.com
B12的中性溶液，在散射阳光照射下(强度约为100流明/平方米或3000流明/平方米)分解反太不显著。直接曝晒于8000流明/平方米的阳光下，B12每半小时损失效价约10%。光线的波长为600-700nm时，维生素B12不产生分解反应。为了减少光线对药物稳定性的影响，应采用棕色玻璃瓶包装，瓶壁应有一定厚度。壁薄的棕色瓶效果较差。对光敏感的注，在到时候生产和贮藏过程中都应避光。
(五)离子强度离子强度对药物分解，可用下式说明：
(六)辐射电离辐射是药物制剂特别是对热敏感的药物制剂灭菌的一种方法，但辐射可以药物的分解将抗菌素药物如硫酸多粘菌素、硫链霉素生物碱药物如硫酸阿托品、甾族药物如黄体、磺胺类药物，生化制剂如黄体酮、碘胺类药物，生化制剂如胰岛素，肝素、均60Co作γ射线的辐射源，在2.5兆拉德(Mrad)(灭菌制剂)以及25兆拉德照射下，结果和药物分解的量互不相同。, 百拇医药