溃疡性结肠炎的遗传学机制研究述要
溃疡性结肠炎(UC)的病因与发病机制较为复杂，一般认为是感染、血管病变、免疫反应、遗传因素等多种因素相互作用所致。近年来，有关遗传因素在其发病中的作用受到密切关注，现概述如下。
1 人白细胞抗原
人类白细胞抗原(HLA)是由HLA基因复合物所编码的产物，位于人第6对染色体短臂上。其遗传主要特点是共显性复等位基因遗传 [1] 。杜氏等 [2] 的研究认为HLA DQA1·0301与溃疡性结肠炎有一定关联，溃疡性结肠炎患者与正常人之间存在着免疫遗传异质性的差异。HLA-BS、B27是我国汉族人群UC的易感基因，C4ACO是抗性基因。实验显示UC红细胞免疫功能低下，表明UC是一种遗传性免疫疾病 [3] 。
2 细胞凋亡
细胞凋亡是在基因控制下的细胞自我消亡过程。细胞凋亡涉及一个基因表达的级联反应。Fas基因介导的细胞凋亡需要天然配体(FasL)参与，Fas与FasL在淋巴细胞的发育分化、免疫反应调节中起重要作用。bcl-2是一种原癌基因，存在于细胞的线粒体、核膜等处，能抑制多种模型中的细胞凋亡。Bax-是Bcl-2的同源蛋白，能诱导细胞凋亡 [4] 。严氏 [5] 用免疫组化法检测Fas、FasL表达，证实Fas/FasL介导的结肠上皮细胞大量凋亡是UC上皮层破坏的机制之一。活动期UC患者周围血中性粒细胞(PMN)Bcl-2基因表达上调可能是UC调亡延迟的重要分子机制之一 [6] 。
3 细胞因子
3.1 肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子(TNF)是一种具有多种生物学活性的多肽生长因子，Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，而将T细胞产生的TNF命名为肿瘤坏死因子-β(TNF-β) [4]。TNF-α的分泌是可以调控的、能介导UC发病的细胞因子。TNF-α基因表达的调节可以发生在转录、转录后和翻译三个水平上 [7] 。核因子(NF-κB)是一种具有多向转录调节作用的蛋白质，与炎症和免疫反应关系密切的许多细胞因子(如TNF-α)基因的启动子部位含有κB位点，活化的NF-κB能与DNA特定的κB位点结合，启动调节参与炎症反应，免疫反应有关基因的转录，在机体的炎症、免疫反应方面发挥重要作用 [8] 。双歧杆菌(Bifidobacterium，Bf)对UC的预防作用可能是通过抑制NF-κB的核结合活性，进而降低致炎细胞因子的表达完成的 [9] 。
淋巴毒素α(LT-α)亦同TNF-β，在炎症性肠病肠粘膜炎症免疫等方面具有上行调节等重要作用。夏氏等[10] 检测湖北地区汉族UC患者及健康对照者LTαAspH1以及IL-1RA基因多态性，发现UC的遗传易感性或免疫反应可能是由复杂的多基因调控 [10] 。
3.2 白细胞介素 IL-1β、IL-6是导致UC结肠粘膜损伤的重要炎症介质，清肠栓、醋酸泼尼松均可抑制模型大鼠结肠粘膜IL-1β、IL-6mRNA表达，其作用机制与抑制IL-1β、IL-6mRNA表达有关 [11] 。白细胞介素18(IL-18)是一强力致炎性细胞因子，可通过诱导IFN-γ产生而增强Th1型反应，从而在机体免疫损伤及免疫保护方面发挥重要作用。研究发现，活动期UC患者肠粘膜IL-18表达增高，缓解期表达有所下降 [12] 。
4 酶
4.1 一氧化氮合酶 UC患者结肠内一氧化氮(NO)明显升高。NO合成有赖于一氧化氮合酶(NOS)的作用，NOS按其来源分为3种类型:神经型(nNOS)、内皮型(eNOS)和诱生型(iNOS)。iNOS是钙离子和钙调蛋白非依赖性酶，仅在炎症时表达。100%的UC患者炎症部位肠粘膜上皮细胞表达iNOS，51.6%的患者其肠粘膜固有层炎细胞表达iNOS，而非炎症部位肠粘膜无iNOS表达 [13] 。
4.2 环氧合酶 环氧合酶(COX)是花生四烯酸转化为前列腺素和其它二十烷类的限速酶，至少存在COX-1和COX-2两种同工酶，前者呈原生性表达，后者呈诱导性表达。炎症性肠病等上皮细胞中COX-2表达是损伤愈合过程中的一种保护性反应，由COX-2合成的前列腺素能促进胃肠粘膜损伤的愈合。溃疡性结肠炎组织中COX-2呈高表达 [14] 。
4.3 基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶(MMPs)参与组织的修复，在炎症性疾病中具有非常重要的意义。溃疡性结肠炎患者MMP-1和MMP-3mRNA的表达与炎症程度相关。炎症区MMP-1和MMP-3mRNA的含量是正常结肠粘膜的15倍。表明MMP-1和MMP-3过度表达在IBD的组织损伤与修复过程中起着非常重要的作用 [15] 。
4.4 明胶酶A 细胞外基质的合成和降解在很多疾病的病理生理过程中起着重要作用，一旦平衡打破就导致器官的各种病理改变，如溃疡形成。细胞外基质的降解与MMPs的活性相关。根据其结构和底物的特异性，MMPs分为胶原酶、明胶酶等6类。缪氏采用RT-PCR检测与UC相关的MMP-2及其天然抑制剂TIMP-1的表达。发现UC患者炎症肠粘膜MMP-2的表达明显高于对照组;UC组MMP-2/TIMP-1的比值也明显高于对照组;但无论肠粘膜是否有炎症，TIMP-1在2组之间的mRNA水平均有足量表达 [16] 。
5 肽类
5.1 P物质 P物质是神经纤维与炎症细胞之间相互作用的介质，它可以导致血浆外渗、中性粒细胞浸润和血管扩张。应用免疫组化方法发现，P物质在UC组织中过度表达 [17] 。
5.2 PS2蛋白 PS2三叶草蛋白在正常胃粘膜上皮细胞中表达和分泌，它具有增加粘液聚集度，从而增强胃粘膜表面粘液屏障的功能。在溃疡的修复过程中表达较高，PS2的表达有利于损伤周边粘膜细胞的移动，加速损伤的修复作用 [18] 。
5.3 CD44 CD44分子是一种膜糖蛋白，它包括标准型CD44(CD44S)和变异型CD44(CD44V1-10)。前者存于大多数细胞上，而后者主要存在于上皮源性细胞上。CD44V6主要存于鳞状上皮，而在腺上皮如肠道上皮不表达，CD44在机体内作用主要参与细胞之间及细胞与基质之间特异性粘附淋巴细胞激活分化归巢，以及细胞信号传递等。近年发现溃疡性结肠炎发生与肠道上皮糖蛋白改变有关。其改变使细胞与细胞、细胞与基质粘附发生变化，易使肠粘膜受细菌、毒素及自身免疫反应攻击 [19] 。
6 讨论
UC的发病呈家族聚集现象，UC患者的亲属发病率高于普通人群，提示遗传因素在UC发病中的作用不容忽视。随着基因工程技术的长足进步，使得深入UC遗传发病机制的研究成为可能。免疫反应、细胞因子、酶和多肽、细胞凋亡等因素均参与UC的发病与修复过程，从不同角度反映出UC发病的遗传背景。因此，加强UC的流行病学调查，系统研究HLA与UC的相关性，合理干预凋亡信号，调节相关酶、蛋白质、细胞因子的基因表达等对于防治UC具有积极意义。
参考文献
1 沈关心，周汝麟.现代免疫学实验技术，武汉:湖北科学技术出版社，2002，516.
2 杜意平，叶红军，王俊萍，等.溃疡性结肠炎患者和人类白细胞抗原-DQA-1基因关联的研究.临床内科杂志，2003，20(6):314-316.
3 王军，申秀玲，曹峰林.溃疡性结肠炎的红细胞免疫与HLA相关性研究.哈尔滨医药，2003，23(4):5-7.
4 赵卫红，寿好长，闫福岭.细胞凋亡，郑州:河南医科大学出版社，1997，19-21;26-27;46.
5 严瑾，欧阳钦，陈代云，等.溃疡性结肠炎中Fas/FasL介导的结肠上皮细胞凋亡.中华消化杂志，2001，21(7):397-399.
6 徐军发，祝斌，黄迪南，等.溃疡性结肠炎患者周围血中性粒细胞凋亡和Bcl-2基因的表达.中国实验诊断学，2003，7(5):421-423.
7 李琪佳，宫恩聪，刘叔平，等.溃疡性结肠炎粘膜的白细胞亚群和肿瘤坏死因子-α的表达.临床与实验病理学杂志，2001，17(13):216-218.
8 汤宏峰，陈肖肖，叶华英，等.儿童溃疡性结肠炎粘膜肿瘤坏死因子-α及核因子-κB的表达.中华儿科杂志，2003，41(10):743-746.
9 王群英，陈村龙，王继德，等.双歧杆菌对溃疡性结肠炎小鼠肠粘膜内细胞因子表达和NF-κB激活的影响.中华微生物学和免疫学杂志，2004，24(1):40-43.
10 夏冰，张贵水，丁国平.淋巴毒素αAspH-1基因型和白介素-1受体拮抗剂基因型与溃疡性结肠炎遗传易感性的相关研究.中华消化杂志，2000，20(5):350-352.
11 张晓峰，胡鸿毅，陈英群，等.清肠栓对实验性溃疡性结肠炎大鼠IL-1β、IL-6mRNA表达的影响.中国中医药科技，2003，10(5):263-265.
12 张炳勇，吕愈敏，洪天配，等.炎症性肠病患者肠粘膜白细胞介素18的表达及意义.北京大学学报(医学版)，2003，35(2):150-153.
13 龚燕芳，屠振兴，张文俊，等.溃疡性结肠炎和一氧化氮合酶的表达.中华消化杂志，2004，24(1):50.
14 徐萍，周小江，吕农华，等.溃疡性结肠炎组织中环氧合酶-2与一氧化氮合酶的表达及意义.中华消化内镜杂志，2003，20(6):398-399.
15 张文俊，许国铭，李兆申，等.基质金属蛋白酶3和9在溃疡性结肠炎中表达的研究.中华消化杂志，2003，23(3):187-188.
16 缪应雷，欧阳钦，段丽平，等.明胶酶A及其抑制剂在溃疡性结 肠炎活检肠粘膜的表达.中华消化内镜杂志，2004，1.
17 石欣，高乃荣，刘顺英，等.神经激肽-1受体在溃疡性结肠炎粘膜中的表达.中华消化杂志，2003，23(9):536-539.
18 侯恒，马存根，元新娥，等.溃疡性结肠炎异位表达PS-2蛋白的检测及意义.山西医药杂志，2000，29(2):95-96.
19 张振玉，陈红，王崇文，等.CD44V6在炎症性肠病中表达及临床意义.医学理论与实践，1999，12(11):631-632.
作者单位:430014湖北省武汉市中医医院
(编辑日 强), http://www.100md.com(任建平 陈华 田社清)
1 人白细胞抗原
人类白细胞抗原(HLA)是由HLA基因复合物所编码的产物，位于人第6对染色体短臂上。其遗传主要特点是共显性复等位基因遗传 [1] 。杜氏等 [2] 的研究认为HLA DQA1·0301与溃疡性结肠炎有一定关联，溃疡性结肠炎患者与正常人之间存在着免疫遗传异质性的差异。HLA-BS、B27是我国汉族人群UC的易感基因，C4ACO是抗性基因。实验显示UC红细胞免疫功能低下，表明UC是一种遗传性免疫疾病 [3] 。
2 细胞凋亡
细胞凋亡是在基因控制下的细胞自我消亡过程。细胞凋亡涉及一个基因表达的级联反应。Fas基因介导的细胞凋亡需要天然配体(FasL)参与，Fas与FasL在淋巴细胞的发育分化、免疫反应调节中起重要作用。bcl-2是一种原癌基因，存在于细胞的线粒体、核膜等处，能抑制多种模型中的细胞凋亡。Bax-是Bcl-2的同源蛋白，能诱导细胞凋亡 [4] 。严氏 [5] 用免疫组化法检测Fas、FasL表达，证实Fas/FasL介导的结肠上皮细胞大量凋亡是UC上皮层破坏的机制之一。活动期UC患者周围血中性粒细胞(PMN)Bcl-2基因表达上调可能是UC调亡延迟的重要分子机制之一 [6] 。
3 细胞因子
3.1 肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子(TNF)是一种具有多种生物学活性的多肽生长因子，Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，而将T细胞产生的TNF命名为肿瘤坏死因子-β(TNF-β) [4]。TNF-α的分泌是可以调控的、能介导UC发病的细胞因子。TNF-α基因表达的调节可以发生在转录、转录后和翻译三个水平上 [7] 。核因子(NF-κB)是一种具有多向转录调节作用的蛋白质，与炎症和免疫反应关系密切的许多细胞因子(如TNF-α)基因的启动子部位含有κB位点，活化的NF-κB能与DNA特定的κB位点结合，启动调节参与炎症反应，免疫反应有关基因的转录，在机体的炎症、免疫反应方面发挥重要作用 [8] 。双歧杆菌(Bifidobacterium，Bf)对UC的预防作用可能是通过抑制NF-κB的核结合活性，进而降低致炎细胞因子的表达完成的 [9] 。
淋巴毒素α(LT-α)亦同TNF-β，在炎症性肠病肠粘膜炎症免疫等方面具有上行调节等重要作用。夏氏等[10] 检测湖北地区汉族UC患者及健康对照者LTαAspH1以及IL-1RA基因多态性，发现UC的遗传易感性或免疫反应可能是由复杂的多基因调控 [10] 。
3.2 白细胞介素 IL-1β、IL-6是导致UC结肠粘膜损伤的重要炎症介质，清肠栓、醋酸泼尼松均可抑制模型大鼠结肠粘膜IL-1β、IL-6mRNA表达，其作用机制与抑制IL-1β、IL-6mRNA表达有关 [11] 。白细胞介素18(IL-18)是一强力致炎性细胞因子，可通过诱导IFN-γ产生而增强Th1型反应，从而在机体免疫损伤及免疫保护方面发挥重要作用。研究发现，活动期UC患者肠粘膜IL-18表达增高，缓解期表达有所下降 [12] 。
4 酶
4.1 一氧化氮合酶 UC患者结肠内一氧化氮(NO)明显升高。NO合成有赖于一氧化氮合酶(NOS)的作用，NOS按其来源分为3种类型:神经型(nNOS)、内皮型(eNOS)和诱生型(iNOS)。iNOS是钙离子和钙调蛋白非依赖性酶，仅在炎症时表达。100%的UC患者炎症部位肠粘膜上皮细胞表达iNOS，51.6%的患者其肠粘膜固有层炎细胞表达iNOS，而非炎症部位肠粘膜无iNOS表达 [13] 。
4.2 环氧合酶 环氧合酶(COX)是花生四烯酸转化为前列腺素和其它二十烷类的限速酶，至少存在COX-1和COX-2两种同工酶，前者呈原生性表达，后者呈诱导性表达。炎症性肠病等上皮细胞中COX-2表达是损伤愈合过程中的一种保护性反应，由COX-2合成的前列腺素能促进胃肠粘膜损伤的愈合。溃疡性结肠炎组织中COX-2呈高表达 [14] 。
4.3 基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶(MMPs)参与组织的修复，在炎症性疾病中具有非常重要的意义。溃疡性结肠炎患者MMP-1和MMP-3mRNA的表达与炎症程度相关。炎症区MMP-1和MMP-3mRNA的含量是正常结肠粘膜的15倍。表明MMP-1和MMP-3过度表达在IBD的组织损伤与修复过程中起着非常重要的作用 [15] 。
4.4 明胶酶A 细胞外基质的合成和降解在很多疾病的病理生理过程中起着重要作用，一旦平衡打破就导致器官的各种病理改变，如溃疡形成。细胞外基质的降解与MMPs的活性相关。根据其结构和底物的特异性，MMPs分为胶原酶、明胶酶等6类。缪氏采用RT-PCR检测与UC相关的MMP-2及其天然抑制剂TIMP-1的表达。发现UC患者炎症肠粘膜MMP-2的表达明显高于对照组;UC组MMP-2/TIMP-1的比值也明显高于对照组;但无论肠粘膜是否有炎症，TIMP-1在2组之间的mRNA水平均有足量表达 [16] 。
5 肽类
5.1 P物质 P物质是神经纤维与炎症细胞之间相互作用的介质，它可以导致血浆外渗、中性粒细胞浸润和血管扩张。应用免疫组化方法发现，P物质在UC组织中过度表达 [17] 。
5.2 PS2蛋白 PS2三叶草蛋白在正常胃粘膜上皮细胞中表达和分泌，它具有增加粘液聚集度，从而增强胃粘膜表面粘液屏障的功能。在溃疡的修复过程中表达较高，PS2的表达有利于损伤周边粘膜细胞的移动，加速损伤的修复作用 [18] 。
5.3 CD44 CD44分子是一种膜糖蛋白，它包括标准型CD44(CD44S)和变异型CD44(CD44V1-10)。前者存于大多数细胞上，而后者主要存在于上皮源性细胞上。CD44V6主要存于鳞状上皮，而在腺上皮如肠道上皮不表达，CD44在机体内作用主要参与细胞之间及细胞与基质之间特异性粘附淋巴细胞激活分化归巢，以及细胞信号传递等。近年发现溃疡性结肠炎发生与肠道上皮糖蛋白改变有关。其改变使细胞与细胞、细胞与基质粘附发生变化，易使肠粘膜受细菌、毒素及自身免疫反应攻击 [19] 。
6 讨论
UC的发病呈家族聚集现象，UC患者的亲属发病率高于普通人群，提示遗传因素在UC发病中的作用不容忽视。随着基因工程技术的长足进步，使得深入UC遗传发病机制的研究成为可能。免疫反应、细胞因子、酶和多肽、细胞凋亡等因素均参与UC的发病与修复过程，从不同角度反映出UC发病的遗传背景。因此，加强UC的流行病学调查，系统研究HLA与UC的相关性，合理干预凋亡信号，调节相关酶、蛋白质、细胞因子的基因表达等对于防治UC具有积极意义。
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10 夏冰，张贵水，丁国平.淋巴毒素αAspH-1基因型和白介素-1受体拮抗剂基因型与溃疡性结肠炎遗传易感性的相关研究.中华消化杂志，2000，20(5):350-352.
11 张晓峰，胡鸿毅，陈英群，等.清肠栓对实验性溃疡性结肠炎大鼠IL-1β、IL-6mRNA表达的影响.中国中医药科技，2003，10(5):263-265.
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13 龚燕芳，屠振兴，张文俊，等.溃疡性结肠炎和一氧化氮合酶的表达.中华消化杂志，2004，24(1):50.
14 徐萍，周小江，吕农华，等.溃疡性结肠炎组织中环氧合酶-2与一氧化氮合酶的表达及意义.中华消化内镜杂志，2003，20(6):398-399.
15 张文俊，许国铭，李兆申，等.基质金属蛋白酶3和9在溃疡性结肠炎中表达的研究.中华消化杂志，2003，23(3):187-188.
16 缪应雷，欧阳钦，段丽平，等.明胶酶A及其抑制剂在溃疡性结 肠炎活检肠粘膜的表达.中华消化内镜杂志，2004，1.
17 石欣，高乃荣，刘顺英，等.神经激肽-1受体在溃疡性结肠炎粘膜中的表达.中华消化杂志，2003，23(9):536-539.
18 侯恒，马存根，元新娥，等.溃疡性结肠炎异位表达PS-2蛋白的检测及意义.山西医药杂志，2000，29(2):95-96.
19 张振玉，陈红，王崇文，等.CD44V6在炎症性肠病中表达及临床意义.医学理论与实践，1999，12(11):631-632.
作者单位:430014湖北省武汉市中医医院
(编辑日 强), http://www.100md.com(任建平 陈华 田社清)