罗格列酮和瑞格列奈治疗2型糖尿病疗效观察
【摘要】 目的 探讨罗格列酮和瑞格列奈治疗2型糖尿病的疗效。 方法 94例2型糖尿病患者口服罗格列酮4～8mg，每日1次，瑞格列奈1～4mg，每日3次，治疗16周，监测治疗前后空腹、餐后2h血糖(FBG、PBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血浆胰岛素(FINS)、低密度脂蛋白(LDL)、肝、肾功能。 结果 FBG下降4.98mmol/L，PBG下降8.05mmol/L，HbA1c下降1.93%，FINS下降11.0μU/ml，LDL下降0.12mmol/L，较治疗前均显著下降(P<0.001及P<0.05)，且均未发生低血糖事件及致肝肾功能异常(P>0.05)。 结论 罗格列酮和瑞格列奈治疗2型糖尿病具有降糖、降脂、降低血浆胰岛素水平、安全性及耐受性良好的特点。
【关键词】 罗格列酮 瑞格列奈 糖尿病 胰岛素抵抗
The therapeutic observations of rosiglitazone and repaglinide in treatment of type2diabetes mellitus
Zuo Jing，Ma Chunye
The First Therapeutic Region of Endonology，Jilin Provincial People's Hospital，Changchun130021.
【Abstract】 Objective To explore the therapeutic effect of rosiglitazone and repaglinide in type2diabetes mellitus.Methods Fasting plasma glucose(FPG)pre and post medication，postprandial glucose following meal2hours later(PG2H)，glycosylated hemoglobin(GHbA1c)，fasting Insulin(FINS)，low density lipoprotein(LDL)and the functions of liver and renal were monitored in type2diabetic patients in16weeks by oral hypoglycemic agents of rosiglitazone(4～8mg，taken1time a day)and repaglinide(1～4mg，taken3times a day).Results The results show that there are significant decreases in FPG(4.98mmol/L in decrease)，PG2H(8.05mmol/L)，GHbAlc(1.93mmol/L)，FINS(11.0μU/ml)and LDL(0.12mmol/L)compared to those in pre-medication(P<0.001and P<0.05).None of hypoglycemic cases and abnormal hepatic and renal functions occurred(P>0.05).Conclusion Rosiglita-zone and repaglinide have the features and benefits of lowering plasma glucose，lipid，plasma insulin levels and oral safety，excellent tolerability.
【Key words】 rosiglitazone repaglinide diabetes mellitus insulin resistance
胰岛B细胞功能衰竭和胰岛素抵抗是2型糖尿病的两个最主要因素。胰岛素抵抗引起长期的高胰岛素分泌，将导致胰岛功能受损，甚至胰岛B细胞衰竭，同时现治疗采用对空腹及餐后的胰岛均有刺激作用的磺脲类药物，也使胰岛B细胞得不到必要的休整，因此，尽早改善胰岛素抵抗和减轻胰岛B细胞负担可使糖尿病患者胰岛功能得到改善，甚至在糖尿病早期可逆转胰岛B细胞功能损害。罗格列酮(噻唑烷二酮类药物)是胰岛素增敏剂，瑞格列奈是新的非磺脲类的胰岛素促分泌剂(餐时血糖调节剂)，我们将其联用治疗2型糖尿病，临床取得良好的疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 94例均为1999年2月～2002年10月在我科住院的2型糖尿病患者，其中男72例，女22例，年龄32～70岁，平均年龄49.03岁，糖尿病病程3个月～7年，合并脑血管疾病者10例，合并冠心病者8例，合并糖尿病视网膜病变者2例，合并糖尿病神经病变者4例，合并糖尿病足者3例，合并高血压病者2例。诊断符合1999年WHO标准。排除患有贫血、肝肾疾病及心功能不全者。
1.2 治疗方法 所有病例在饮食和运动疗法的基础上，服用罗格列酮(文迪雅，葛兰素史克天津有限公司产品)4mg，每日1次，2个月后空腹血糖仍大于7.8mmol/L，餐后2h血糖仍大于11.1mmol/L者加量至8mg，每日1次;瑞格列奈(诺和龙，丹麦诺和诺德公司产品)1mg，每日3次，半个月后血糖下降不明显者加量，最大剂量为4mg，每日3次。治疗期间每半个月监测血糖(空腹及餐后2h)，治疗前后监测糖化血红蛋白、空腹血浆胰岛素、血脂、肝功能及肾功能。采用糖化血红蛋白、空腹血糖及餐后2h血糖作为疗效评价标准。血糖、血脂、糖化血红蛋白、肝功能及肾功能检测采用日本生产的OLYMPUS全自动生化分析仪，型号为Au640、血浆胰岛素测定采用美国倍可曼公司生产的Access免疫发光仪。
1.3 统计学方法 计量资料采用ˉx±s表示，组内采用t检验。
2 治疗结果
2.1 生化指标 罗格列酮和瑞格列奈联用后血糖(空腹及餐后2h)、糖化血红蛋白、空腹血浆胰岛素、血脂、肝功能及肾功能变化(见表1)。12周后复查均有显著性改变。血糖下降(空腹及餐后2h血糖均下降)、血脂下降、空腹血浆胰岛素下降。
2.2 副作用 未发生严重低血糖，无肝功能及肾功能损 害，体重无增加，未出现踝部水肿及充血性心力衰竭。
表1 治疗前后血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、血脂、肝及肾功能变化(略)注:治疗前后比较 * P<0.05， ** P<0.001， *** P>0.05
3 讨论
罗格列酮为胰岛素增敏剂，其作用机制是通过激活周围组织(脂肪、骨骼肌和肝脏)中过氧化物酶增殖体受体r(PPARr)而起作用，PPARr受体被激活后通过诱导脂肪生成酶、与糖代谢调节相关蛋白和脂肪细胞解偶联蛋白基因的表达，使糖代谢关键基因的转录增加，葡萄糖转运子4(GLUT-4)合成增加，从而达到葡萄糖的利用增加，体内游离脂肪酸及甘油三酯减少，以及促进能量的消耗，改善机体胰岛素的敏感性 [1] 。瑞格列奈(苯甲酸类衍生物)是新的非磺脲类的胰岛素促分泌剂 [2] ，与传统磺脲类药物不同，瑞格列奈既不抑制胰岛B细胞内胰岛素生物合成，也不直接刺激胰岛B细胞胰岛素分泌作用，因此不会加速胰岛B细胞功能的衰竭 [3] 。同时，瑞格列奈起效快，达峰在1h，半衰期短(1h)，两餐间胰岛素分泌恢复到基础水平，模拟生理胰岛素分泌特点 [4] ，进餐服药，不进餐不服药，低血糖发生率低，避免出现高胰岛素血症。2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗(IR)和胰岛素分泌异常(胰岛素分泌峰值后移，分泌水平不足) [5] ，我们将餐时血糖调节剂的瑞格列奈与提高周围组织胰岛素敏感性的罗格列酮强强联合使用，大大增加了胰岛素的降血糖效应，血脂异常得到改善 [6] ，治疗后胰岛素水平较治疗前明显下降，改善了胰岛B细胞功能及胰岛素抵抗，改善了高胰岛素血症导致的机体代谢紊乱状态，降低了糖毒性、脂毒性及胰岛素抵抗对机体的损害，对预防和改善高血压、高尿酸血症及高血脂等代谢综合征有积极意义，减少了糖尿病患者微血管和大血管并发症发生的危险因素，远期疗效大大减少了糖尿病患者心血管疾病的发生及病死率。笔者认为罗格列酮和瑞格列奈联合应用为2型糖尿病患者的长期控制带来新的希望，安全可靠，有广阔的应用前景。但由于罗格列酮和瑞格列奈这两种药物价格偏高，我们观察的病例数有限，仅供参考。
参考文献
1 Scheen AJ.Drug treatment of non-insulin-dependent diabetes melli-tus in the1990s'a chivements and funture devdlopments.Drugs，1997，54:355-358.
2 Gromada J，Dissing S，Kofod H，et al.Effects of the hypoglycaemic drugs repaglinide and glibenclamide on ATP-sensitive potassium channels and cyslosolic calcium levels inβTC3cells and rat pancreaticβcells. Diabetologia，1995，38:21025-51032.
3 李昌祁，马永之，张东支，等.瑞格列奈对胰岛素B细胞功能及相关因素的影响.辽宁实用糖尿病杂志，2002，10(2):38.
4 Juhl C，Poerksen N，Sturis J，et al.American diabetus association's59 th scientific sessions，1999.
5 李秀钧.胰岛素抵抗综合征，北京:人民卫生出版社，2001，87.
6 杨义生，陈家伦.噻唑烷二酮类药物改善胰岛素抵抗的分子机制.中国糖尿病杂志，2002，10:295-297.
(编辑罗 彬)
作者单位:130021吉林省人民医院内分泌一疗区
130021吉林大学第一医院心外科, 百拇医药(左 晶 马春野)
【关键词】 罗格列酮 瑞格列奈 糖尿病 胰岛素抵抗
The therapeutic observations of rosiglitazone and repaglinide in treatment of type2diabetes mellitus
Zuo Jing，Ma Chunye
The First Therapeutic Region of Endonology，Jilin Provincial People's Hospital，Changchun130021.
【Abstract】 Objective To explore the therapeutic effect of rosiglitazone and repaglinide in type2diabetes mellitus.Methods Fasting plasma glucose(FPG)pre and post medication，postprandial glucose following meal2hours later(PG2H)，glycosylated hemoglobin(GHbA1c)，fasting Insulin(FINS)，low density lipoprotein(LDL)and the functions of liver and renal were monitored in type2diabetic patients in16weeks by oral hypoglycemic agents of rosiglitazone(4～8mg，taken1time a day)and repaglinide(1～4mg，taken3times a day).Results The results show that there are significant decreases in FPG(4.98mmol/L in decrease)，PG2H(8.05mmol/L)，GHbAlc(1.93mmol/L)，FINS(11.0μU/ml)and LDL(0.12mmol/L)compared to those in pre-medication(P<0.001and P<0.05).None of hypoglycemic cases and abnormal hepatic and renal functions occurred(P>0.05).Conclusion Rosiglita-zone and repaglinide have the features and benefits of lowering plasma glucose，lipid，plasma insulin levels and oral safety，excellent tolerability.
【Key words】 rosiglitazone repaglinide diabetes mellitus insulin resistance
胰岛B细胞功能衰竭和胰岛素抵抗是2型糖尿病的两个最主要因素。胰岛素抵抗引起长期的高胰岛素分泌，将导致胰岛功能受损，甚至胰岛B细胞衰竭，同时现治疗采用对空腹及餐后的胰岛均有刺激作用的磺脲类药物，也使胰岛B细胞得不到必要的休整，因此，尽早改善胰岛素抵抗和减轻胰岛B细胞负担可使糖尿病患者胰岛功能得到改善，甚至在糖尿病早期可逆转胰岛B细胞功能损害。罗格列酮(噻唑烷二酮类药物)是胰岛素增敏剂，瑞格列奈是新的非磺脲类的胰岛素促分泌剂(餐时血糖调节剂)，我们将其联用治疗2型糖尿病，临床取得良好的疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 94例均为1999年2月～2002年10月在我科住院的2型糖尿病患者，其中男72例，女22例，年龄32～70岁，平均年龄49.03岁，糖尿病病程3个月～7年，合并脑血管疾病者10例，合并冠心病者8例，合并糖尿病视网膜病变者2例，合并糖尿病神经病变者4例，合并糖尿病足者3例，合并高血压病者2例。诊断符合1999年WHO标准。排除患有贫血、肝肾疾病及心功能不全者。
1.2 治疗方法 所有病例在饮食和运动疗法的基础上，服用罗格列酮(文迪雅，葛兰素史克天津有限公司产品)4mg，每日1次，2个月后空腹血糖仍大于7.8mmol/L，餐后2h血糖仍大于11.1mmol/L者加量至8mg，每日1次;瑞格列奈(诺和龙，丹麦诺和诺德公司产品)1mg，每日3次，半个月后血糖下降不明显者加量，最大剂量为4mg，每日3次。治疗期间每半个月监测血糖(空腹及餐后2h)，治疗前后监测糖化血红蛋白、空腹血浆胰岛素、血脂、肝功能及肾功能。采用糖化血红蛋白、空腹血糖及餐后2h血糖作为疗效评价标准。血糖、血脂、糖化血红蛋白、肝功能及肾功能检测采用日本生产的OLYMPUS全自动生化分析仪，型号为Au640、血浆胰岛素测定采用美国倍可曼公司生产的Access免疫发光仪。
1.3 统计学方法 计量资料采用ˉx±s表示，组内采用t检验。
2 治疗结果
2.1 生化指标 罗格列酮和瑞格列奈联用后血糖(空腹及餐后2h)、糖化血红蛋白、空腹血浆胰岛素、血脂、肝功能及肾功能变化(见表1)。12周后复查均有显著性改变。血糖下降(空腹及餐后2h血糖均下降)、血脂下降、空腹血浆胰岛素下降。
2.2 副作用 未发生严重低血糖，无肝功能及肾功能损 害，体重无增加，未出现踝部水肿及充血性心力衰竭。
表1 治疗前后血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、血脂、肝及肾功能变化(略)注:治疗前后比较 * P<0.05， ** P<0.001， *** P>0.05
3 讨论
罗格列酮为胰岛素增敏剂，其作用机制是通过激活周围组织(脂肪、骨骼肌和肝脏)中过氧化物酶增殖体受体r(PPARr)而起作用，PPARr受体被激活后通过诱导脂肪生成酶、与糖代谢调节相关蛋白和脂肪细胞解偶联蛋白基因的表达，使糖代谢关键基因的转录增加，葡萄糖转运子4(GLUT-4)合成增加，从而达到葡萄糖的利用增加，体内游离脂肪酸及甘油三酯减少，以及促进能量的消耗，改善机体胰岛素的敏感性 [1] 。瑞格列奈(苯甲酸类衍生物)是新的非磺脲类的胰岛素促分泌剂 [2] ，与传统磺脲类药物不同，瑞格列奈既不抑制胰岛B细胞内胰岛素生物合成，也不直接刺激胰岛B细胞胰岛素分泌作用，因此不会加速胰岛B细胞功能的衰竭 [3] 。同时，瑞格列奈起效快，达峰在1h，半衰期短(1h)，两餐间胰岛素分泌恢复到基础水平，模拟生理胰岛素分泌特点 [4] ，进餐服药，不进餐不服药，低血糖发生率低，避免出现高胰岛素血症。2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗(IR)和胰岛素分泌异常(胰岛素分泌峰值后移，分泌水平不足) [5] ，我们将餐时血糖调节剂的瑞格列奈与提高周围组织胰岛素敏感性的罗格列酮强强联合使用，大大增加了胰岛素的降血糖效应，血脂异常得到改善 [6] ，治疗后胰岛素水平较治疗前明显下降，改善了胰岛B细胞功能及胰岛素抵抗，改善了高胰岛素血症导致的机体代谢紊乱状态，降低了糖毒性、脂毒性及胰岛素抵抗对机体的损害，对预防和改善高血压、高尿酸血症及高血脂等代谢综合征有积极意义，减少了糖尿病患者微血管和大血管并发症发生的危险因素，远期疗效大大减少了糖尿病患者心血管疾病的发生及病死率。笔者认为罗格列酮和瑞格列奈联合应用为2型糖尿病患者的长期控制带来新的希望，安全可靠，有广阔的应用前景。但由于罗格列酮和瑞格列奈这两种药物价格偏高，我们观察的病例数有限，仅供参考。
参考文献
1 Scheen AJ.Drug treatment of non-insulin-dependent diabetes melli-tus in the1990s'a chivements and funture devdlopments.Drugs，1997，54:355-358.
2 Gromada J，Dissing S，Kofod H，et al.Effects of the hypoglycaemic drugs repaglinide and glibenclamide on ATP-sensitive potassium channels and cyslosolic calcium levels inβTC3cells and rat pancreaticβcells. Diabetologia，1995，38:21025-51032.
3 李昌祁，马永之，张东支，等.瑞格列奈对胰岛素B细胞功能及相关因素的影响.辽宁实用糖尿病杂志，2002，10(2):38.
4 Juhl C，Poerksen N，Sturis J，et al.American diabetus association's59 th scientific sessions，1999.
5 李秀钧.胰岛素抵抗综合征，北京:人民卫生出版社，2001，87.
6 杨义生，陈家伦.噻唑烷二酮类药物改善胰岛素抵抗的分子机制.中国糖尿病杂志，2002，10:295-297.
(编辑罗 彬)
作者单位:130021吉林省人民医院内分泌一疗区
130021吉林大学第一医院心外科, 百拇医药(左 晶 马春野)