卒中是导致老年人群致残、生活依赖和丧失社交能力的首要原因,大部分卒中是缺血性卒中(脑梗死),其中颅内动脉血栓形成约50%、颅内小血管病变25%、心源性栓塞20%及5%不明原因。动脉粥样硬化是卒中的主要病理生理基础,已经有众多临床试验证实了抗血小板、抗凝、抗高血压、他汀类药物和颈动脉内膜切除术可预防卒中。但上述疗法治疗急性脑梗死的疗效和安全性尚待进一步验证。经循证医学证实有效的方式依次为卒中组织化治疗、rt-PA静脉溶栓、阿司匹林抗血小板和抗凝治疗等四种手段。
动脉闭塞后尽早恢复组织的血液灌流是减轻缺血性损伤的根本措施,1995年NINDS试验证实了急性脑梗死发病3小时内静脉应用rt-PA 0.9 mg/kg能显著改善患者的预后。但同期进行的ECASS(I和Ⅱ)与ATLANTIS试验却未获得一致的结果,前者是6小时治疗窗应用rt-PA(分别1.1 mg/kg和0.9 mg/kg),后者于发病3~5小时治疗窗使用0.9 mg/kg rt-PA。循证医学证据提示,急性脑梗死3小时内使用0.9 mg/kg rt-PA可使患者3个月痊愈的比例达到43%(安慰剂组仅为27%),这奠定了rt-PA静脉溶栓是唯一有显著疗效的超急性脑梗死治疗药物的地位。2004年对rt-PA静脉溶栓的系统回顾分析进一步证实了治疗时间窗对脑梗死预后的作用,在4.5小时内静脉用rt-PA仍能为患者带来益处,虽然治疗增加症状性颅内出血4.7%,但死亡却减少3%,而超过此时间窗则无益于患者的预后。然而,在美国不到3%~6%的脑梗死患者才能获得静脉溶栓治疗的机会。如何结合其他疗法切实降低卒中患者的死亡率和致残率一直是神经科学研究的重点,也是神经保护研究屡屡受挫却仍然拥者云集的原因所在。
临床实践告诉我们,超出治疗窗的脑梗死可能仍存在治疗机会。首先,3~6小时时间窗应用尿激酶原进行动脉溶栓的PROACT试验得到了与NINDS试验相似的预后结果。其次,基于MRI临床检测是否存在缺血半暗区的mismatch特征的DIAS研究,也提示3~9小时内应用去氨普酶(desmoteplase,一种新型纤维蛋白溶解酶)在提高血管再通的同时,3个月预后也相应改善。有学者研究将3小时内的急性脑梗死患者的PET和2~3周后的MRI的T1像对比,发现最终梗死灶的70%来自低灌注区,梗死灶的18%是由半暗带发展而来,以及约12%来自最初灌注充分的区域。这就为神经保护药物的临床应用带来了极大的研究前景,尤其是联合rt-PA静脉溶栓的治疗。阿昔单抗(abcixmab)治疗0~6小时治疗窗的急性脑梗死临床试验(AbESSTT)结果显示,治疗组90天mRS 0~1分的患者比例(次要预后指标)为23.5%,安慰剂组则为13.5%;症状性脑出血为3.6%,安慰剂组为1.0%。AbESSTT试验结果提示阿昔单抗潜在的临床效果,已有研究将rt-PA/阿昔单抗联合治疗大脑中动脉(MCA)梗死,发现单用rt-PA静脉溶栓患者的血管再通率仅为50%,而联合用药的再通率则为90.9%,且NIHSS及mRS评分亦优于单用rt-PA患者。那么有明确作用机制的神经保护药物的临床试验将带给我们什么希望呢?
回顾1950年-1999年缺血性脑卒中临床试验,从早年以抗脑水肿药物为主,到上世纪80年代后研究自由基清除剂、CCB和兴奋性氨基酸N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)拮抗剂,可见该领域的发展迅猛。国内张氏应用曲克芦丁脑蛋白水解物复合制剂(普洛迪)随机对照治疗急性脑梗死115例(治疗组55例,对照组60例),结果显示治疗组有效率为83.9%,对照组有效率为45.9%(P<0.05);治疗第7天治疗组NIHSS评分较治疗前平均降低2.96,第21天降低4.91(P<0.05)。临床试验提示该复合制剂有一定的疗效趋势,发现其可减少大鼠脑缺血再灌流后的脑含水量,增强组织VEGF表达,减轻缺血再灌注性损伤。北京学者研究了脑苷肌肽注射液(凯洛欣)对大鼠脑缺血再灌流模型的作用,发现脑蛋白水解物可能促进神经元(Nestin表达增高)、增加保护性热休克蛋白70表达与减少凋亡诱导因子(AIF)表达。上述研究一定程度提示了神经保护药物可能的多途径治疗机制。
国际上对神经保护的联合治疗研究提示“鸡尾酒”疗法的优势。GABA激动剂氯美噻唑的CLASS-T试验证实了静脉rt-PA治疗后应用神经保护剂的可行性和安全性,完全性前循环脑梗死患者治疗组97例(对照组93例),在发病3小时内用rt-PA 0.9 mg/kg进行标准溶栓治疗,发病12小时内给予氯美噻唑68 mg/kg,持续给药24小时,结果发现不良反应的发生率及90天内的死亡率两者无显著差异,但治疗组在重症患者较对照组多出12%的情况下,90天时的Barthel指数在60分以上者却比对照组高8.2%(OR:1.39; 95% CI :0.60 ~3.23),从而证实了联合用药的有利前景。其他如抗白细胞粘附剂可延长溶栓治疗的时间窗,NMDA拮抗剂MK-801和GABA激动剂muscimol联合治疗、自由基清除剂和抗氧化剂以及抗兴奋毒性药与抗凋亡药的联合治疗也在动物实验中获得了好结果。
急性脑梗死的治疗必须遵循循证医学的证据,在建立卒中治疗组织化(新的医疗体系)的基础上,积极开展静脉rt-PA溶栓治疗,在防治并发症的同时,寻找有效的神经保护药物,减少缺血性脑损伤的加剧。未来神经保护治疗研究将致力于寻找新的神经保护剂、规范实验研究和临床研究设计,针对缺血性损伤的级联反应机制,探索“鸡尾酒”治疗方式以及早期联合应用神经保护制剂等方面的研究。 (董强)
动脉闭塞后尽早恢复组织的血液灌流是减轻缺血性损伤的根本措施,1995年NINDS试验证实了急性脑梗死发病3小时内静脉应用rt-PA 0.9 mg/kg能显著改善患者的预后。但同期进行的ECASS(I和Ⅱ)与ATLANTIS试验却未获得一致的结果,前者是6小时治疗窗应用rt-PA(分别1.1 mg/kg和0.9 mg/kg),后者于发病3~5小时治疗窗使用0.9 mg/kg rt-PA。循证医学证据提示,急性脑梗死3小时内使用0.9 mg/kg rt-PA可使患者3个月痊愈的比例达到43%(安慰剂组仅为27%),这奠定了rt-PA静脉溶栓是唯一有显著疗效的超急性脑梗死治疗药物的地位。2004年对rt-PA静脉溶栓的系统回顾分析进一步证实了治疗时间窗对脑梗死预后的作用,在4.5小时内静脉用rt-PA仍能为患者带来益处,虽然治疗增加症状性颅内出血4.7%,但死亡却减少3%,而超过此时间窗则无益于患者的预后。然而,在美国不到3%~6%的脑梗死患者才能获得静脉溶栓治疗的机会。如何结合其他疗法切实降低卒中患者的死亡率和致残率一直是神经科学研究的重点,也是神经保护研究屡屡受挫却仍然拥者云集的原因所在。
临床实践告诉我们,超出治疗窗的脑梗死可能仍存在治疗机会。首先,3~6小时时间窗应用尿激酶原进行动脉溶栓的PROACT试验得到了与NINDS试验相似的预后结果。其次,基于MRI临床检测是否存在缺血半暗区的mismatch特征的DIAS研究,也提示3~9小时内应用去氨普酶(desmoteplase,一种新型纤维蛋白溶解酶)在提高血管再通的同时,3个月预后也相应改善。有学者研究将3小时内的急性脑梗死患者的PET和2~3周后的MRI的T1像对比,发现最终梗死灶的70%来自低灌注区,梗死灶的18%是由半暗带发展而来,以及约12%来自最初灌注充分的区域。这就为神经保护药物的临床应用带来了极大的研究前景,尤其是联合rt-PA静脉溶栓的治疗。阿昔单抗(abcixmab)治疗0~6小时治疗窗的急性脑梗死临床试验(AbESSTT)结果显示,治疗组90天mRS 0~1分的患者比例(次要预后指标)为23.5%,安慰剂组则为13.5%;症状性脑出血为3.6%,安慰剂组为1.0%。AbESSTT试验结果提示阿昔单抗潜在的临床效果,已有研究将rt-PA/阿昔单抗联合治疗大脑中动脉(MCA)梗死,发现单用rt-PA静脉溶栓患者的血管再通率仅为50%,而联合用药的再通率则为90.9%,且NIHSS及mRS评分亦优于单用rt-PA患者。那么有明确作用机制的神经保护药物的临床试验将带给我们什么希望呢?
回顾1950年-1999年缺血性脑卒中临床试验,从早年以抗脑水肿药物为主,到上世纪80年代后研究自由基清除剂、CCB和兴奋性氨基酸N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)拮抗剂,可见该领域的发展迅猛。国内张氏应用曲克芦丁脑蛋白水解物复合制剂(普洛迪)随机对照治疗急性脑梗死115例(治疗组55例,对照组60例),结果显示治疗组有效率为83.9%,对照组有效率为45.9%(P<0.05);治疗第7天治疗组NIHSS评分较治疗前平均降低2.96,第21天降低4.91(P<0.05)。临床试验提示该复合制剂有一定的疗效趋势,发现其可减少大鼠脑缺血再灌流后的脑含水量,增强组织VEGF表达,减轻缺血再灌注性损伤。北京学者研究了脑苷肌肽注射液(凯洛欣)对大鼠脑缺血再灌流模型的作用,发现脑蛋白水解物可能促进神经元(Nestin表达增高)、增加保护性热休克蛋白70表达与减少凋亡诱导因子(AIF)表达。上述研究一定程度提示了神经保护药物可能的多途径治疗机制。
国际上对神经保护的联合治疗研究提示“鸡尾酒”疗法的优势。GABA激动剂氯美噻唑的CLASS-T试验证实了静脉rt-PA治疗后应用神经保护剂的可行性和安全性,完全性前循环脑梗死患者治疗组97例(对照组93例),在发病3小时内用rt-PA 0.9 mg/kg进行标准溶栓治疗,发病12小时内给予氯美噻唑68 mg/kg,持续给药24小时,结果发现不良反应的发生率及90天内的死亡率两者无显著差异,但治疗组在重症患者较对照组多出12%的情况下,90天时的Barthel指数在60分以上者却比对照组高8.2%(OR:1.39; 95% CI :0.60 ~3.23),从而证实了联合用药的有利前景。其他如抗白细胞粘附剂可延长溶栓治疗的时间窗,NMDA拮抗剂MK-801和GABA激动剂muscimol联合治疗、自由基清除剂和抗氧化剂以及抗兴奋毒性药与抗凋亡药的联合治疗也在动物实验中获得了好结果。
急性脑梗死的治疗必须遵循循证医学的证据,在建立卒中治疗组织化(新的医疗体系)的基础上,积极开展静脉rt-PA溶栓治疗,在防治并发症的同时,寻找有效的神经保护药物,减少缺血性脑损伤的加剧。未来神经保护治疗研究将致力于寻找新的神经保护剂、规范实验研究和临床研究设计,针对缺血性损伤的级联反应机制,探索“鸡尾酒”治疗方式以及早期联合应用神经保护制剂等方面的研究。 (董强)