如今,非类固醇类抗炎药(NSAIDs)的用药安全性日益成为公众关注的焦点。NSAIDs在临床上应用十分广泛,处方量及年销售额均在医药行业中处于前列,有些NSAIDs还可以作为非处方药物销售。医药市场和大众媒体充斥着各种药品的宣传推广,使公众甚至医生都不知道如何判断这些不一致的药物安全性信息,从而影响了NSAIDs类药物的临床选用。
COX理论与NSAIDs药物安全性
NSAIDs的胃肠道安全性是限制传统NSAIDs类药物广泛应用的主要因素。NSAIDs通过抑制环氧合酶(COX)阻止花生四烯酸转变为前列腺素,后者既是炎症介质,又有生理功能。1991年-1996年,COX异构体理论的提出掀起了特异性COX-2抑制药物的研发浪潮。COX异构体理论认为,COX存在两个异构体,COX-1为结构酶,用于合成维持机体正常生理功能的前列腺素。COX-2是诱导酶,主要是合成参与炎症反应的前列腺素。COX两种亚型的发现可以解释各种不同NSAIDs对抑制炎症组织及非炎症组织中前列腺素生成的差异,人们推测,NSAIDs引起的胃肠反应与抑制COX-1有关,而其抗炎作用则因抑制COX-2所致;并认为以往的NSAIDs因无选择地抑制2种COX,故在临床上疗效和不良反应并存。因此,研制对COX-1无抑制或极少抑制,而对COX-2有高度抑制作用的选择性或特异性COX-2抑制剂立即成为各大制药公司的竟争热点。特异性COX-2抑制剂即昔布类药物正是在这种期盼中走向市场的。近6年的临床实践证实,COX-2特异性抑制剂疗效未超越传统NSAIDs,但出现了心血管安全性方面的争议,反而引起了人们对其心血管安全性的高度关注。
以双氯芬酸和布洛芬为对照药的多项研究显示:塞来昔布在主要终点:消化道溃疡出血、穿孔和梗阻等方面与传统的NSAIDs(双氯芬酸和布洛芬)无显著差异(表1)。美国食品与药物管理局(FDA)在对今年4月7日声明的解释性说明中也再次强调:“与传统NSAIDs相比,特异性COX-2抑制剂在降低严重上消化道出血方面的优势目前还不能确定”。
作为一种反思,我们认识到不能机械地理解COX异构体理论。COX-1作为生理性酶具有保护胃黏膜、激活血小板及维持肾功能的作用,并参与巨噬细胞分化;而COX-2除在诱导下作为病理性酶引起炎症、疼痛、发热外,还参与组织修复,维持生殖系统、脑、肾、心、肺等器官的生理功能和肾脏发育;值得注意的是,由于昔布类药物在干扰了全身前列环素I2(PGI2)合成的同时,未能抑制COX-1的促血小板聚集作用,并干扰了心、脑、肾等组织COX-2的生理功能,打破了体内促血栓和抗血栓间的平衡(PGI2与TxA2的平衡),进而产生促血栓形成的倾向,出现了心血管及肾脏等方面的不良反应。
个体化用药是NSAIDs临床用药的基本准则
NSAIDs是国际上最常用的药物之一。尽管临床上多数患者对各种NSAIDs有良好的疗效和耐受性,但仍有1%~3%的患者会出现严重与NSAIDs相关的消化道并发症,为此,医生应依据各类NSAIDs的具体特点,结合患者的实际情况进行个体化用药。
1. 评估患者发生溃疡的危险性
CHAN和GRAHAM对预防NSAIDs相关性溃疡的综合性分析结果显示,最主要的上消化道并发症危险因素是有溃疡病病史。其他重要的危险因素包括,老年、有心血管疾病、同时服用阿司匹林或其他抗血小板药物或类固醇类药物等。MUCOSA研究显示,无上述危险因素的患者,NSAIDs导致溃疡的年发病率是0.8%,有1种危险因素的患者NSAIDs相关性溃疡的年发病率是2%,3种因素的是7.6%~8.6%,同时伴有4种危险因素的可达18%。
2. NSAIDs相关性溃疡的预防策略
CHAN和GRAHAM等根据患者伴有的危险因素数将患者分为四个层次:低危(无上述危险因素)、中度危险(有1~2项危险因素)、高度危险(有2项以上危险因素,或患者正在合用类固醇类药物、低剂量阿司匹林或其他抗血小板药物)、极高度危险(既往有溃疡史)。对于上述四种患者,医生应采用不同策略:(1)低危患者,最好的预防方法是合理使用NSAIDs,即避免使用大剂量及处方NSAIDs与非处方NSAIDs合并使用,选用致溃疡相对危险低的药物。(2)中度危险患者,NSAIDs与米索前列醇或抑酸剂联合应用。(3)高度危险患者,应避免使用NSAIDs药物,对需要NSAIDs和抗血小板药物联用的患者,应联合应用质子泵抑制剂或米索前列醇(4)极高度危险患者,应避免使用NSAIDs药物,对于短期疼痛治疗或自限性关节炎治疗(如痛风)可给予激素治疗;对于慢性关节炎治疗,可与质子泵抑制剂或质子泵抑制剂与米索前列醇联用。
Hernandez等在一项研究中证实;性别也是相关因素之一,男性发病率明显高于女性。另有研究提示,幽门螺杆菌感染也是并发NSAIDs相关性溃疡的重要危险因素之一,治疗感染可有效降低溃疡发病率。总之,医生在为患者处方NSAIDs时,应以“低剂量、短疗程”为原则,认真分析患者的具体情况及发生溃疡的相对危险性,真正做到个体化治疗。 (张奉春)
COX理论与NSAIDs药物安全性
NSAIDs的胃肠道安全性是限制传统NSAIDs类药物广泛应用的主要因素。NSAIDs通过抑制环氧合酶(COX)阻止花生四烯酸转变为前列腺素,后者既是炎症介质,又有生理功能。1991年-1996年,COX异构体理论的提出掀起了特异性COX-2抑制药物的研发浪潮。COX异构体理论认为,COX存在两个异构体,COX-1为结构酶,用于合成维持机体正常生理功能的前列腺素。COX-2是诱导酶,主要是合成参与炎症反应的前列腺素。COX两种亚型的发现可以解释各种不同NSAIDs对抑制炎症组织及非炎症组织中前列腺素生成的差异,人们推测,NSAIDs引起的胃肠反应与抑制COX-1有关,而其抗炎作用则因抑制COX-2所致;并认为以往的NSAIDs因无选择地抑制2种COX,故在临床上疗效和不良反应并存。因此,研制对COX-1无抑制或极少抑制,而对COX-2有高度抑制作用的选择性或特异性COX-2抑制剂立即成为各大制药公司的竟争热点。特异性COX-2抑制剂即昔布类药物正是在这种期盼中走向市场的。近6年的临床实践证实,COX-2特异性抑制剂疗效未超越传统NSAIDs,但出现了心血管安全性方面的争议,反而引起了人们对其心血管安全性的高度关注。
以双氯芬酸和布洛芬为对照药的多项研究显示:塞来昔布在主要终点:消化道溃疡出血、穿孔和梗阻等方面与传统的NSAIDs(双氯芬酸和布洛芬)无显著差异(表1)。美国食品与药物管理局(FDA)在对今年4月7日声明的解释性说明中也再次强调:“与传统NSAIDs相比,特异性COX-2抑制剂在降低严重上消化道出血方面的优势目前还不能确定”。
作为一种反思,我们认识到不能机械地理解COX异构体理论。COX-1作为生理性酶具有保护胃黏膜、激活血小板及维持肾功能的作用,并参与巨噬细胞分化;而COX-2除在诱导下作为病理性酶引起炎症、疼痛、发热外,还参与组织修复,维持生殖系统、脑、肾、心、肺等器官的生理功能和肾脏发育;值得注意的是,由于昔布类药物在干扰了全身前列环素I2(PGI2)合成的同时,未能抑制COX-1的促血小板聚集作用,并干扰了心、脑、肾等组织COX-2的生理功能,打破了体内促血栓和抗血栓间的平衡(PGI2与TxA2的平衡),进而产生促血栓形成的倾向,出现了心血管及肾脏等方面的不良反应。
个体化用药是NSAIDs临床用药的基本准则
NSAIDs是国际上最常用的药物之一。尽管临床上多数患者对各种NSAIDs有良好的疗效和耐受性,但仍有1%~3%的患者会出现严重与NSAIDs相关的消化道并发症,为此,医生应依据各类NSAIDs的具体特点,结合患者的实际情况进行个体化用药。
1. 评估患者发生溃疡的危险性
CHAN和GRAHAM对预防NSAIDs相关性溃疡的综合性分析结果显示,最主要的上消化道并发症危险因素是有溃疡病病史。其他重要的危险因素包括,老年、有心血管疾病、同时服用阿司匹林或其他抗血小板药物或类固醇类药物等。MUCOSA研究显示,无上述危险因素的患者,NSAIDs导致溃疡的年发病率是0.8%,有1种危险因素的患者NSAIDs相关性溃疡的年发病率是2%,3种因素的是7.6%~8.6%,同时伴有4种危险因素的可达18%。
2. NSAIDs相关性溃疡的预防策略
CHAN和GRAHAM等根据患者伴有的危险因素数将患者分为四个层次:低危(无上述危险因素)、中度危险(有1~2项危险因素)、高度危险(有2项以上危险因素,或患者正在合用类固醇类药物、低剂量阿司匹林或其他抗血小板药物)、极高度危险(既往有溃疡史)。对于上述四种患者,医生应采用不同策略:(1)低危患者,最好的预防方法是合理使用NSAIDs,即避免使用大剂量及处方NSAIDs与非处方NSAIDs合并使用,选用致溃疡相对危险低的药物。(2)中度危险患者,NSAIDs与米索前列醇或抑酸剂联合应用。(3)高度危险患者,应避免使用NSAIDs药物,对需要NSAIDs和抗血小板药物联用的患者,应联合应用质子泵抑制剂或米索前列醇(4)极高度危险患者,应避免使用NSAIDs药物,对于短期疼痛治疗或自限性关节炎治疗(如痛风)可给予激素治疗;对于慢性关节炎治疗,可与质子泵抑制剂或质子泵抑制剂与米索前列醇联用。
Hernandez等在一项研究中证实;性别也是相关因素之一,男性发病率明显高于女性。另有研究提示,幽门螺杆菌感染也是并发NSAIDs相关性溃疡的重要危险因素之一,治疗感染可有效降低溃疡发病率。总之,医生在为患者处方NSAIDs时,应以“低剂量、短疗程”为原则,认真分析患者的具体情况及发生溃疡的相对危险性,真正做到个体化治疗。 (张奉春)