癌症分子靶向治疗:未来的挑战—记Charles L. Sawyers教授2005年Karnofsky奖演讲
在今年的ASCO年会上,一直被视为美国临床肿瘤学家最高荣誉的Karnofsky纪念奖颁给了美国洛杉矶加州大学(UCLA)Howard Hughes医学研究所和Jonsson综合癌症中心肿瘤内科教授Sawyers,以表彰他在慢性粒细胞性白血病(CML)和前列腺癌分子靶向治疗方面所作的将实验室研究成功转化为临床实践的开创性贡献。
在开幕式上,Sawyers教授在题为“癌症分子靶向治疗:未来的挑战”的Karnofsky奖演讲中指出:“在过去的几年中,曾经彼此隔绝的肿瘤基础研究和临床实践已经开始相互交融,大量癌症的生物学知识为临床治疗提供了有益的信息。临床肿瘤学家现已接受这一观念,并准备迎接由此带来的挑战。”Sawyers教授概述了对激酶活化所致肿瘤应用激酶抑制剂治疗的最新进展,并介绍了伊马替尼治疗CML的耐药机制及其对策的前沿研究。
一、如何预测激酶抑制剂的疗效?
通过基因突变或形成融合蛋白而使激酶活化所致的肿瘤,应用激酶抑制剂治疗有效。如CML(ABL融合蛋白)、胃肠道间质肿瘤(Kit突变)、嗜酸细胞综合征[血小板源性生长因子受体(PDGFR)融合蛋白]、慢性粒单细胞性白血病(PDGFRβ融合蛋白)对伊马替尼敏感;吉非替尼/erlotinib对肺癌(EGFR突变)有效;激酶抑制剂对急性粒细胞性白血病(Flt3突变)、黑色素瘤(B-Raf突变)、肺癌(HER-2突变)、乳腺癌[磷酸酰肌醇3-激酶(PI3K)突变]以及真性红细胞增多症(JAK2突变)等疾病治疗的有效性尚待临床验证。
UCLA和旧金山加州大学的近期研究显示,当PTEN通路完整时,表达EGFR突变(多为EGFR变异Ⅲ)的成胶质细胞瘤对EGFR抑制剂吉非替尼/erlotinib敏感,有效率约为20%。而如果其他通路出现基因突变时,激酶抑制剂的疗效会减弱。
实验研究显示,PTEN肿瘤抑制基因突变导致PI3K/Akt通路活化引发的肿瘤可被mTOR激酶抑制剂如雷帕霉素或其衍生物逆转。目前,雷帕霉素治疗PI3K激酶依赖的复发成胶质细胞瘤的Ⅰ期临床试验已经启动,患者肿瘤组织中mTOR活性受抑已得到确认。基于此,相关的Ⅱ期临床试验也即将启动。
二、如何有效应用新的靶向治疗药物进行通路特异性的临床研究?
Sawyers指出,我们需要精确度高、临床实用、操作方便、重复性好的通路特异性的分子诊断方法,但面临的问题是如何发现这些生物学标志,以及如何使血清学检查或成像探针等技术应用于临床实践。微阵列技术已被用于分析人体前列腺癌或成胶质细胞瘤等肿瘤是否存在PTEN缺失的研究中。通过对12个基因谱的检测,可以确定PTEN的表达状态,而PTEN突变与否可预测激酶抑制剂的临床疗效。
三、如何面对分子靶向治疗的耐药问题?
从伊马替尼治疗CML的经验获悉,95%的慢性期患者持续缓解已逾数年,而70%的急变期患者仅获几个月的短暂缓解。BCR-ABL激酶结构域突变被公认为是最常见的伊马替尼耐药机制。突变主要发生于ATP结合襻(P loop)和伊马替尼结合区、催化襻和激活襻。对空间结构的研究发现,伊马替尼结合BCR-ABL激酶并发挥药效是在激酶处于失活状态,即闭合型构象时进行。突变损伤了BCR-ABL激酶的屈曲性而促使其形成开放型构象,空间障碍限制了激酶构型的改变,最终导致伊马替尼耐药。
Sawyers教授介绍说,一种新型的通过ATP结合位点(不同于伊马替尼)与ABL结合的SRC/ABL激酶抑制剂BMS-354825(dasatinib)已经问世,它可克服除T315I以外的所有伊马替尼突变耐药。BMS-354825用于伊马替尼治疗复发CML的Ⅰ期临床试验获重要成果,慢性期、加速期和急变期患者的血液学缓解率分别达到92%、75%和79%以及遗传学缓解率达到45%、17%和60%,且毒副作用均可耐受。BMS-354825优于伊马替尼的疗效和良好的安全性推动了全球范围的Ⅱ期临床试验的着手策划,但其与伊马替尼是序贯使用还是联合应用尚有待探讨。目前,饱和诱变筛查研究阐明了BMS-354825治疗CML的耐药机制——BCR-ABL接触残基的点突变,如T315I/A、F317V/L/I/S和V299L。业已证实,BMS-354825与伊马替尼联用可降低耐药克隆的出现。
Sawyers认为,从CML对伊马替尼的耐药机制中可获得如下启示:激酶抑制剂耐药主要源于靶向激酶的额外突变;耐药可以被针对相同激酶、不同结构位点的激酶抑制剂逆转;联合应用两种激酶抑制剂可以延缓耐药出现。我们期待第三代靶向苏氨酸突变激酶抑制剂的诞生。
Sawyers最后强调说,近年的研究结果已经证明,前沿基础研究成果向临床实践转化步伐的加快出现前所未有的局面,癌症治疗的黄金时代已经到来。随着人类对肿瘤生物学行为认识的不断深入,以及肿瘤分子靶向新药在临床的广泛应用,我们无疑将面临更多、更大的挑战。, http://www.100md.com
在开幕式上,Sawyers教授在题为“癌症分子靶向治疗:未来的挑战”的Karnofsky奖演讲中指出:“在过去的几年中,曾经彼此隔绝的肿瘤基础研究和临床实践已经开始相互交融,大量癌症的生物学知识为临床治疗提供了有益的信息。临床肿瘤学家现已接受这一观念,并准备迎接由此带来的挑战。”Sawyers教授概述了对激酶活化所致肿瘤应用激酶抑制剂治疗的最新进展,并介绍了伊马替尼治疗CML的耐药机制及其对策的前沿研究。
一、如何预测激酶抑制剂的疗效?
通过基因突变或形成融合蛋白而使激酶活化所致的肿瘤,应用激酶抑制剂治疗有效。如CML(ABL融合蛋白)、胃肠道间质肿瘤(Kit突变)、嗜酸细胞综合征[血小板源性生长因子受体(PDGFR)融合蛋白]、慢性粒单细胞性白血病(PDGFRβ融合蛋白)对伊马替尼敏感;吉非替尼/erlotinib对肺癌(EGFR突变)有效;激酶抑制剂对急性粒细胞性白血病(Flt3突变)、黑色素瘤(B-Raf突变)、肺癌(HER-2突变)、乳腺癌[磷酸酰肌醇3-激酶(PI3K)突变]以及真性红细胞增多症(JAK2突变)等疾病治疗的有效性尚待临床验证。
UCLA和旧金山加州大学的近期研究显示,当PTEN通路完整时,表达EGFR突变(多为EGFR变异Ⅲ)的成胶质细胞瘤对EGFR抑制剂吉非替尼/erlotinib敏感,有效率约为20%。而如果其他通路出现基因突变时,激酶抑制剂的疗效会减弱。
实验研究显示,PTEN肿瘤抑制基因突变导致PI3K/Akt通路活化引发的肿瘤可被mTOR激酶抑制剂如雷帕霉素或其衍生物逆转。目前,雷帕霉素治疗PI3K激酶依赖的复发成胶质细胞瘤的Ⅰ期临床试验已经启动,患者肿瘤组织中mTOR活性受抑已得到确认。基于此,相关的Ⅱ期临床试验也即将启动。
二、如何有效应用新的靶向治疗药物进行通路特异性的临床研究?
Sawyers指出,我们需要精确度高、临床实用、操作方便、重复性好的通路特异性的分子诊断方法,但面临的问题是如何发现这些生物学标志,以及如何使血清学检查或成像探针等技术应用于临床实践。微阵列技术已被用于分析人体前列腺癌或成胶质细胞瘤等肿瘤是否存在PTEN缺失的研究中。通过对12个基因谱的检测,可以确定PTEN的表达状态,而PTEN突变与否可预测激酶抑制剂的临床疗效。
三、如何面对分子靶向治疗的耐药问题?
从伊马替尼治疗CML的经验获悉,95%的慢性期患者持续缓解已逾数年,而70%的急变期患者仅获几个月的短暂缓解。BCR-ABL激酶结构域突变被公认为是最常见的伊马替尼耐药机制。突变主要发生于ATP结合襻(P loop)和伊马替尼结合区、催化襻和激活襻。对空间结构的研究发现,伊马替尼结合BCR-ABL激酶并发挥药效是在激酶处于失活状态,即闭合型构象时进行。突变损伤了BCR-ABL激酶的屈曲性而促使其形成开放型构象,空间障碍限制了激酶构型的改变,最终导致伊马替尼耐药。
Sawyers教授介绍说,一种新型的通过ATP结合位点(不同于伊马替尼)与ABL结合的SRC/ABL激酶抑制剂BMS-354825(dasatinib)已经问世,它可克服除T315I以外的所有伊马替尼突变耐药。BMS-354825用于伊马替尼治疗复发CML的Ⅰ期临床试验获重要成果,慢性期、加速期和急变期患者的血液学缓解率分别达到92%、75%和79%以及遗传学缓解率达到45%、17%和60%,且毒副作用均可耐受。BMS-354825优于伊马替尼的疗效和良好的安全性推动了全球范围的Ⅱ期临床试验的着手策划,但其与伊马替尼是序贯使用还是联合应用尚有待探讨。目前,饱和诱变筛查研究阐明了BMS-354825治疗CML的耐药机制——BCR-ABL接触残基的点突变,如T315I/A、F317V/L/I/S和V299L。业已证实,BMS-354825与伊马替尼联用可降低耐药克隆的出现。
Sawyers认为,从CML对伊马替尼的耐药机制中可获得如下启示:激酶抑制剂耐药主要源于靶向激酶的额外突变;耐药可以被针对相同激酶、不同结构位点的激酶抑制剂逆转;联合应用两种激酶抑制剂可以延缓耐药出现。我们期待第三代靶向苏氨酸突变激酶抑制剂的诞生。
Sawyers最后强调说,近年的研究结果已经证明,前沿基础研究成果向临床实践转化步伐的加快出现前所未有的局面,癌症治疗的黄金时代已经到来。随着人类对肿瘤生物学行为认识的不断深入,以及肿瘤分子靶向新药在临床的广泛应用,我们无疑将面临更多、更大的挑战。, http://www.100md.com