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第71届欧洲动脉粥样硬化年会于1999年5月25～29日在希腊雅典召开，与会者不仅来自于欧洲各国，也有来自北美、澳洲和亚洲各国的心血管和内分泌专科的临床医师和基础研究者。中国大陆有10余位医师参加了此会。会议所涉及的主要内容是血脂与动脉粥样硬化及心脑血管疾病的关系，基本上反映了目前国际上在这一研究领域的现状。现将此次会议的重要内容并结合新近发表的相关文献，就血脂与心脑血管疾病研究中的几个重要问题作一简要介绍。
一、基础部分
1.乳糜微粒(CM)已知是由小肠合成，进入血液循环，其中的部分甘油三酯被水解，最后由肝脏摄取分解代谢。由于CM分离纯化尚存在技术上的困难，故有关CM的分解代谢的详细过程尚不十分清楚。德国汉堡大学医学院的Beisiegel教授认为脂蛋白脂酶不仅具有脂解酶(水解CM中的甘油三酯)的作用，而且还具有蛋白聚糖和肝细胞膜上脂蛋白受体的配体作用。肝细胞上能摄取CM残粒的受体为LDL受体的家族成员即LDL受体和LDL受体相关蛋白(LRP)。CM残粒被吞饮入细胞后，其核和载脂蛋白(Apo)B在溶酶体内降解，为肝细胞提供脂质原料，而其它载脂蛋白则可被再利用。
2.极低密度脂蛋白(VLDL)由肝脏合成，大体上可分为两个主要的步骤，第一步是VLDL前体合成，第二步是VLDL前体转化为成熟的VLDL。现在认为VLDL前体的合成受微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)的调节，故有关MTP的基因变异是目前血脂代谢基础研究的热点。法国Roevens教授报告了一种具有强效MTP抑制作用的降脂新药物R103757，初步试验结果表明，该药对胆固醇和甘油三酯的降低作用可能大于他汀类药物，并很可能还具有降低Lp(a)作用。
3.高密度脂蛋白(HDL)因其参与胆固醇的“逆转运”，被认为具有抗动脉粥样硬化作用。有研究观察到HDL3 中的apo AI能刺激磷脂酰胆碱降解，因而诱导细胞内胆固醇流出。另有动物试验证实肝细胞膜上有B类Ⅰ型清道夫受体(SR-BI)，是一种高亲和率的HDL受体，该受体能选择性清除HDL中的氧化性胆固醇酯，在胆固醇的“逆转运”中起重要作用。
4.卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)促进HDL颗粒表面的游离胆固醇转化成胆固醇酯。该酶与动脉粥样硬化的关系争议很大。新近采用转LCAT基因兔研究提示，LCAT过度表达可显著增加血浆HDL-C浓度，减少LDL-C浓度，具有明显地抗高胆固醇所致动脉粥样硬化的作用。采用腺病毒介导使猴LCAT过度表达，也具有类似的效果。提示为了提高血浆HDL-C浓度，不论是药物还是基因方法，可将apo AI或LCAT作为候选的目标。
二、甘油三酯与冠心病
甘油三酯与冠心病的相关性虽存有争议，但新近的研究结果趋向于支持血浆甘油三酯浓度升高伴随有冠心病发生率和死亡率明显增加。荟萃分析表明甘油三酯是女性和男性冠心病的危险因素，并且显示甘油三酯与冠心病的密切联系并不受血浆HDL-C水平的影响。冠脉造影研究观察到富含甘油三酯蛋白(TRLs)与冠脉狭窄程度呈显著正相关，支持TRLs在冠脉粥样硬化病变进展中起重要作用，可能作用于AS病变的早期。
甘油三酯致动脉粥样硬化机理研究包括两个方面，其一是要证实TRLs具有直接致动脉粥样硬化作用；其二是高甘油三酯血症所伴随的各种异常状态会增加患冠心病的危险性。而后一方面的研究似更引人注目。
动物试验证明来自TRLs的胆固醇酯能在动脉壁内沉积。静脉注射各种标记的VLDL-ApoB后，能在人或动物的主动脉壁中发现标记物。在高脂血症的动物模型中，发现VLDL、IDL与LDL一样，能被选择性地滞留在动脉内膜中，产生类似人类AS的病变。提示血浆中的IDL和小颗粒VLDL具有与LDL同样的致动脉粥样硬化的能力。人类动脉粥样硬化斑块中分离出含ApoB的脂蛋白，斑块中的含ApoB脂蛋白与血浆中成分相比，含有较多的ApoE。从而证明一些完整中部分降解的小颗粒TRLs(Sf12-60)能进入并聚集于动脉粥样硬化病损中。这些为TRLs直接致动脉粥样硬化作用提供了有力的依据，也说明颗粒大小不一的TRLs致动脉粥样硬化的能力有所不同。
血浆甘油三酯浓度升高伴随的各种异常状态，包括低HDL-C血症、小而致密的LDL增多、餐后脂蛋白代谢紊乱、改变正常凝血机制、抑制纤维蛋白溶解等，都能增加患CHD的危险性。其中以血浆TG水平与LDL颗粒结构的关系研究较多。当TG<1.7 mmol/L(150 mg/dL)时，大而轻的LDL较多，血浆电泳时LDL呈“A”型；当TG>1.7 mmol/L时，小而致密的LDL(sLDL)水平升高，LDL呈“B”型，并伴随血浆ApoB水平升高，HDL-C及ApoA-I水平降低。目前认为sLDL具有很强的致动脉粥样硬化作用，其可能机理为：①不易被受体识别和清除，在血浆中半衰期较长。已经证实含甘油三酯较多的sLDL与经典LDL受体亲和力下降，而易通过清道夫受体进行分解。②比大而轻的LDL更易渗入动脉壁并沉积在粥样斑块中，还有促进粥样斑块破裂的作用。③更易被氧化修饰。
总的说来，有关甘油三酯与冠心病关系研究的广度和深度远不及胆固醇与冠心病关系的研究。由于有研究表明在血浆胆固醇水平不高的情况下，甘油三酯浓度与冠心病的关系并不明显；而在血浆胆固醇升高的基础上，甘油三酯水平对冠心病的发病率和死亡率的影响却十分显著。所以，最近有人提出血浆甘油三酯浓度升高是冠心病的一个协同危险因素。
三、胆固醇降低标准的争议
基于大量的流行病学资料和临床试验的结果，美国胆固醇教育委员会成人治疗组于1993年再次确定(ATP-Ⅱ)，对已患冠心病者进行降脂治疗(冠心病二级预防)应使LDL-C降至<2.6 mmol/L；而对于无冠心病的高危者(有2个或2个以上的危险因素)，将其LDL-C降至3.4 mmol/L以下。国内专家也于1997年提出了“血脂异常防治建议”，与ATP-Ⅱ的标准基本相似(除外要求高危人群的LDL-C降低至3.1 mmol/L以下)。然而，对这些标准(建议)的合理性尚存有争议。最近发表的研究结果有助于对此进行重新评价。
在4S研究中，对冠心病患者进行辛伐他汀降脂治疗(冠心病二级预防试验)，使血浆LDL-C下降38%(从平均4.9 mmol/L降至3.1 mmol/L)，主要冠脉事件发生的危险性降低34%[1] 。进一步分析发现，主要冠脉事件的降低幅度与LDL-C的下降程度高度正相关；血浆LDL-C每降低1%，主要冠脉事件的危险性降低1.7%。但细心分析观察到，LDL-C下降程度与冠脉事件减少呈曲线关系：较大程度的LDL-C下降虽然继续伴随冠脉事件发生危险性减少，但其幅度明显变小。这种曲线关系(或称为“曲线模式”)与以往流行病学的资料相吻合。
CARE研究也是属冠心病二级预防试验，与4S相比，除所采用的降脂药物不同外(为普伐他汀)，受试者的血浆胆固醇水平也明显低于4S的受试者，多数为相对正常的胆固醇水平。CARE研究结果证实，对于血浆胆固醇水平并不升高的冠心病患者，普伐他汀使LDL-C降低32%(从平均3.6 mmol/L降至2.5 mmol/L)，也可使冠脉事件发生的危险性下降24%。对CARE结果进行再次分析，发现无论是在普伐他汀治疗组或是在安慰剂组，冠心病事件发生率与血浆LDL-C水平密切相关，但是，在治疗组中，冠心病事件减少率与LDL-C降低程度并不呈线性关系，当LDL-C降至125 mg/dL以下，冠心病事件的危险性并不进一步减少。同时，还观察到LDL-C降低的绝对值或百分数与冠心病事件减少之间无相关性。对大多数已发表的脂质试验的结果进行综合分析，观察到TC的降低程度与冠心病事件下降幅度之间并不呈线性关系，当TC降低至<3.9 mmol/L(相当于LDL-C<2.6 mmol/L)时，冠脉事件发生的危险性并无进一步的下降。这些结果提示，血浆胆固醇降低与冠脉事件发生下降之间存在有阈值或称之“阈值模式”。
WOSCOPS研究是一个冠心病一级预防试验，为高危者给予普伐他汀降脂治疗，使血浆LDL-C降低26%，主要冠脉事件发生危险性下降31%。对WOSCOP的结果进行再次分析，普伐他汀治疗者依LDL-C降低的百分数分为5组(0，-12%，-24%，-31%，-39%)，与安慰剂组进行比较时，观察到主要冠脉事件发生的相对危险性分别为1.09，0.72，0.53，0.69，0.51。该结果证实，只有使LDL-C降低，才能降低冠心病的危险性；当LDL-C降低24%时，已获得最大的效益；进一步降低LDL-C，并不能获得更大的益处。
对3个大的临床试验资料进行再分析，虽然所获得的结果并不一致，但均证实了降低血浆胆固醇的临床益处，在冠心病的二级预防中益处更为显著。同时，也清楚地证明，对冠心病患者，若LDL-C>3.4 mmol/L，积极地降脂治疗肯定可获得明显的益处。而对于尚无冠心病表现的高危者(有2个或2个以上的危险因素者)，如果LDL-C>4.1 mmol/L，降脂治疗也有益。所以，这些结果均支持目前有关降脂治疗的标准(建议)是正确的。由于尚无临床试验直接针对降脂治疗目标值(如二级预防时，使LDL-C降至小于2.6 mmol/L)的正确性进行设计，对现行标准(建议)中有关治疗目标值的科学性仍缺少客观的依据。
四、降低胆固醇对脑卒中防治的益处
有关降胆固醇治疗对脑卒中发生率的影响，在CARE中首次前瞻性将其作为研究终点。结果发现，普伐他汀治疗组脑卒中发生的危险性降低31%(P＝0.03)。以往研究中采用的事后分析法(post hoc anlysis)，所获得的结果表明，降胆固醇治疗可使脑卒中的危险性降低24%～62%，例如在4S研究中辛伐他汀治疗组脑卒中发生的危险性降低28%。
对12个应用他汀类药物进行临床研究的试验进行综合分析，结果表明治疗组脑卒中发生率较安慰剂组减少27%(P<0.05)。在另一包括16个临床试验的综合分析中，亦观察到降脂治疗使脑卒中发生率减少29%(P<0.05)。这16个随机双盲对照的临床试验都是应用他汀类药物，共计观察29 000名受试者，治疗组总胆固醇和LDL-C分别降低22%和30%，平均随访3.3年，共计454人发生脑卒中(致死性和非致死亡性)。在降脂治疗组脑卒中发生危险性降低29%(CI 14%～41%，P<0.01)。
降低血浆胆固醇预防脑卒中的机制尚不十分明确，有人提出可能与下列因素有关：①急性心肌梗死减少。心肌梗死时，易发生腔内血栓，继而引起塞栓性脑卒中；②防止或逆转颅外动脉的动脉粥样硬化；③恢复颅外动脉内皮功能。
五、有待解决的问题
1.对稳定型和不稳定型心绞痛患者，给予包括降脂治疗在内的强化内科治疗后，PTCA是否还具有更多的益处。
2.加服用抗氧化剂能否增强降脂治疗的效果。
3.降胆固醇和降低同型半光氨酸对冠心病防治有无相加作用。
4.使冠心病患者的LDL-C降低至已定的目标值以下，能否获得进一步的临床益外。
5.对于不稳定型心绞痛患者进行积极降脂治疗，尚不清楚能否在短时间内获益。
6.对于血浆胆固醇水平“正常”的高血压患者进行降脂治疗，尚不清楚能否降低冠脉缺血事件发生率。
7.单独将中风作为研究终点，对于无冠心病者进行降脂治疗能否降低中风发生率。
8.对70岁以上的老年人进行冠心病一级和二级预防降脂治疗能否产生临床益处。
针对上述问题目前都有大规模的临床试验正在进行，其研究结果大约在2004年前均可揭晓。