关键词：克拉霉素；抗菌活性；毒理学；药代动力学；临床应用
摘要 本文介绍了克拉霉素的发展概况、抗菌活性、毒理学、药代动力学及临床应用。
克拉霉素(Clarithromycin,TE-031,A-56268,CLM) 系半合成大环内酯类抗生素，由日本大正制药株式会社研制成功〔1 〕 ；1984 年美国Abbott 公司获得除日本、台湾、韩国以外的世界开发、制造和销售权；1991 年2 月在爱尔兰首次上市，随后在意大利、日本等几十个国家获准销售；1991 年11 月，美国FDA 批准上市；1993 年，CLM 在美国的销售额超2.7 亿美元。
CLM 在结构上与红霉素(Erythromycin,EM) 相似，同属十四元环大环内酯类抗生素，其化学名称为6-O- 甲基红霉素A ，为EM6 位羟基被甲氧基取代而成，这样就阻断了内酯环6-9 和9-12 的重排。EM 在酸性条件下极易发生这种改变形成无水红霉素而失活，这正是EM 口服后浓度不稳定和胃肠道副作用增加的原因。相反，CLM 则对胃酸稳定，口服生物利用度高，其对酸稳定性约为EM 的100 倍。
CLM 的制剂品种主要有250mg,125mg 片剂、胶囊及小儿用50mg 片剂，小儿用100mg/g 颗粒剂，小儿用250mg/5ml 、125mg/5ml 混悬剂及500mg 冻干粉针剂。
1 抗菌活性
与EM 相同，CLM 能穿透细菌细胞壁与核糖体50S 亚基结合，抑制RNA 依赖性蛋白质的合成〔2 ，4 〕 。
体外研究表明，CLM 的抗菌谱同EM 相似，抗菌作用与EM 相似或较强，CLM 对EM 敏感菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎双球菌的作用明显优于EM ，对粪链球菌和流感嗜血杆菌的抗菌作用和EM 相同，对EM 耐药的细菌同样耐CLM ，两者呈交叉耐药性。耐药菌可产生一种使RNA 甲基化的酶，使核糖体的结合部位甲基化，从而使药物不能与核糖体结合。此外，CLM 是该酶的强诱导剂。但对甲氧西林耐药菌，CLM 仍有良好的抗菌作用。
体内抗菌试验表明，虽然CLM 在体外的抗菌作用并不显著优于EM ，但在体内对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎双球菌、嗜血流感杆菌的抗菌作用却较EM 强2 ～10 倍。
此外，CLM 抗MAC 、幽门螺杆菌及沙眼衣原体、肺支原体活性是本类抗生素中最强的〔2 ，3 ，4 ，5 〕 。
2 毒性
小鼠和大鼠口服给药LD50 为2.7g/kg ～3.5g/kg 。大鼠口服50mg/kg ，给药四周，未见明显毒性反应。大鼠妊娠前期、妊娠早期、器官分化期、围产期和哺乳期给药对胚胎和幼鼠均未见任何毒性和畸性〔6 ，7 〕 。这表明，CLM 属低毒药物。
3 药代动力学
CLM 对胃酸稳定，口服给药后吸收迅速，达峰时间为2h ～4h ，体内分布广泛。健康成年人一次口服200mg 后2.5h 达血峰浓度1.10 μg/ml ，半衰期为4.4h ，其血浓度与剂量呈线性关系。通常除中枢神经系统外的各种组织及器官中药物浓度均高于血浓度数倍，CLM 与肺有高度亲和力，其肺浓度是血浓度的50 倍，而且70% 以原药形式存在。肺组织浓度为EM 的73 倍。CLM 的细胞穿透性能好，能较长时间维持细胞内较高浓度，其浓度为EM 的173 倍，为罗红霉素的124 倍。CLM 的人体生物利用度约为55% ，人血浆蛋白结合率约为42% ～70% ，总清除率为22L/h ～24L/h ，CLM 及具有生物活性的代谢产物14- 羟基-N- 去甲克拉霉素主要从尿(36%) 和粪便(52%) 中排泄〔2 ，4 ，8 ，9 ，10 〕 。
4 临床应用
4.1 适应症 本品具有较为广泛的临床适应症，对本品敏感的G + 菌、部分G - 菌、支原体和厌氧菌等各种感染性疾病均可使用。此外，CLM 单用或合并其它抗生素，可用于艾滋病(AIDS) 病人并发鸟分支杆菌感染的治疗，CLM 还可与乙胺嘧啶合用，治疗艾滋病患者的弓浆虫性脑炎。
4.2 临床疗效 本品对内科、外科、泌尿科、妇产科、耳鼻喉科、皮肤科、口腔科等感染性疾病均有较满意的疗效。
对呼吸系统感染，如咽喉炎、急慢性支气管炎、肺炎、肺化脓症的临床平均有效率为81.9% ；对手术创伤、外伤、烫伤引起的二次感染及感染性肠炎的临床平均有效率为80.6% ；淋菌性尿道炎的有效率为60.9% ，非淋菌性尿道炎的有效率为91.3% ；溶脲支原体宫颈炎的有效率为96.8% ；急性中耳炎的有效率为84.0% ，急性扁桃体炎的有效率为88.5% ，副鼻窦炎的有效率为90.0% ；对浅表性感染，如毛囊炎、疥、丹毒、蜂巢炎、汗腺炎、皮下溃疡、集蔟性痤疮等的临床平均有效率为75.9% ；对口腔感染、牙周炎、冠周炎、腭炎的平均有效率为86.8% ；对眼睑炎、麦粒肿、睑板腺炎、睑脓肿、结膜炎、泪囊炎、角膜炎等眼科感染的平均有效率为84.4% ；对百日咳及猩红热的有效率为85.0% 和100% 〔2 ，4 ，11 ，12 〕 。
4.3 剂量和用法 成人每天口服500mg ，分两次服用；严重感染者可每12h 服用500mg ；疗程一般为6 天～14 天。
5 副作用及用药禁忌
CLM 同其它大环内酯类抗生素一样，是非常安全的药物之一。病人对CLM 的耐受良好，不良反应发生率为4.7% 。最常见的副作用有：轻微的轻肠道反应( 恶心、腹痛、腹泻) ，头痛，皮疹，GPT 和GOT 暂时性升高( 治疗停止后可恢复) ，对肝脏无严重毒性，常用剂量无肾毒性反应〔1 ，2 〕 。
CLM 能升高茶碱和痛克宁的血药浓度，同服时应加注意。CLM 主要经肝、肾代谢，肝功能障碍及严重肾功能障碍患者和大于65 岁的老年患者服用时应特别注意。动物试验表明，高浓度CLM 对胚胎发育有影响，故孕妇慎用。
参考文献
1 Morimoto S, Takahashi Y,et al.Chemical modification of erythromycin I.Synthesis and antibacterial activity of 6-O-methylerythromycin A. The Journal of Antibiotics, 1984,37(2):187
2 Piscitelli SC,Danziger LN,et al.Clarithromycin and azithromy-
cin:New macrolide antibiotics.Clin pharm,1992,11:137
3 五岛差智子，小川正俊，金子康子.TE-031 in vitro in vivo 抗菌力 Chemotherapy, 1988,36(S-3):35
4 Sturgill MG,Rapp RP. Clarithromycin:Review of a new macrolide antibiotic with improved microbiologic spectrum and favorable pharmacokinetic and adverse effect profiles.Ann Pharmacother,1992,26:1099
5 许铁男. 大环内酯类抗生素 Clarithromycin. 国外医药—合成药、生化药、制剂分册，1989 ，10(6) ：370
6 阿部训志，岩城理进，山田久阳，他.TE-031 の毒性研究( 第1 报). 急性毒性试验.Chemotherapy,1988,36(S-3):274
7 山田隆，内田英男，松尺仲子他.TE-031 の生殖试验( 第1 报) テツトたちけろ妊娠前ちりひ妊娠初期投与试验.Chemotherapy,1988,36(S-3):334
8 Chu S-Y,Wilson DS, et al. Clarithromycin pharmacokine-
tics in healthy young elderly volunteer.J Clin Pharmacol,1992,32(11):1045
9 Gan VN,Chu S-Y et al.Pharmacokinetics of a clarithromycin suspension in infants and children.Antimicrob Chemother,1992,36(11):2478
10 Chu S-Y.Deaton R, et al.Absolute bioavailability of clarithromycin after oral administration in humans.Antimicrob Agents Chemother,1992,36(5):1150
11 副岛林造. 内科领域.Chemotherapy,1988,36(3):218
12 中山一诚. 外科领域.Chemotherapy,1988,36(3):219