据英国医学工作者报道，多数消化道溃疡穿孔的病因不明。但在十二指肠溃疡穿孔患者中吸烟者占84%～86%，且消化性溃疡患者中吸烟者与不吸烟者相比，其死亡率高3倍。
他们在1987年7月～1991年6月对挪威西部某3个外科病房的175例消化道溃疡患者进行调查发现，在15～74岁年龄组中，76%的溃疡穿孔是由吸烟引起的，溃疡穿孔的危险性随着吸烟数量的上升而增加，无明显的性别差异，且在胃溃疡穿孔与十二指肠溃疡穿孔患者中也无差异。
吸烟导致溃疡穿孔的生物学机制尚不明了，但经研究发现，吸烟能直接引起粘膜血管收缩，造成粘膜缺血，而粘膜缺血又降低了粘膜对酸的抵抗力，可能因此而导致溃疡穿孔。