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关键词：乳腺肿瘤；原位癌；病理学分类
中国图书分类号 R737.9
文献标识码 A 文章编号 1001-7399(1999)02-0154-05
非浸润性癌(noninfiltrating carcinoma)指乳腺实质上皮的恶性增生，未突破基底膜，无光镜下间质浸润。
长期以来，普通型乳腺癌被分为导管癌和小叶癌。这是因为曾经认为导管癌发生自小叶外导管，小叶癌发生自小叶腺泡。显然，这种命名的基础是癌发生部位的精确定位。然而，这种延续至今的命名，却是病理学中一个历史性的时代性错误〔1〕 。
首先，真正发生自小叶外中、大导管的癌并不多见。大多数乳腺癌，包括导管癌和小叶癌，主要发生自终末导管小叶单位(TDLU)，即发生自终末导管和盲端小管(小管ductules,DTL)增生形成的异型小叶(atypical lobules)。其中，由乙型异型小叶演变为小叶原位癌，由甲型异性小叶演变为导管原位癌〔2～4〕 (图1)。
图1 终末导管小叶单位(TDLU)与乳腺癌发生的关系示意图〔4〕
其次，目前认为，导管癌和小叶癌的区分，主要取决于它们各自特有的细胞构型图像(cytoarchitectural features)，即细胞学和组织学结模式。然而这种差异，并不反映它们组织发生学的不同，而只反映出不同的生物学潜能(biologic potential)〔1〕 。它们可能均由上皮性/中间性干细胞(epithelial/intermediat stem cell)发生〔5〕 ，只是向不同方向分化，显示不同的表型。
再次，在下列情况下，导管癌与小叶癌的区分，具有主观性和相对性：当两者在导管内相互扩散时；当两者同时存在时。
基于以上理由，我们支持部分学者的主张，将这两型癌分别称为导管型癌(ductal type carcinoma)和小叶型癌(lobular type carcinoma)，并在本文中与原名称并列使用。
非浸润癌包括以下3种情况：(1)原位癌：包括导管型、小叶型、复合型、乳头型以及特殊型乳腺癌的非浸润期。(2)原位癌伴导管内扩散(ISC)：包括导管型原位癌导管内扩散；导管型原位癌继发扩展入小叶内，即所谓的小叶癌化(cancerization of lobules)；小叶型原位癌继发扩展入小叶外导管等。(3)原位癌经导管内扩散入乳头的表皮内，即导管内癌伴Paget病。
1 原位癌(carcinoma in situ)
1.1 导管型原位癌 (ductal type carcinoma in situ,DCIS) 或称导管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)。70年前，Cheatle就着重研究了它。他把这种或短或长一段导管上皮的原位癌性变化(carcinomatous change in situ)，称之为浸润前癌(pre-invasive carcinoma)。1932年，Broders提出原位癌并定义为恶性上皮细胞及其后代，出现于其未发生恶性转化的祖辈们所占据的部位内或其紧邻部位。据此，导管原位癌定义应为乳腺导管(型)上皮恶性原位增生，未突破基底膜，无光镜下间质侵犯。
导管(型)原位癌曾被广泛用以称呼所有的导管内上皮的原位癌变，包括大导管内乳头状原位癌。但最好是将后者单独归为一类，而把DCIS仅用于此外的导管(型)上皮细胞原位癌变。文献中，常把导管内癌(intraductal carcinoma)视为导管原位癌的同义词，但确切地说，它应是与非浸润癌接近同义。
1.1.1 分型 在传统的组织学分型中，DCIS分为粉刺型、实性型、筛状型、微乳头型及混合型等5种常见型。前两型常由大或中等大的异型癌细胞组成，其次的两型常由小而较一致的癌细胞组成。
随着对DCIS研究的发展，又发现以下较少见的亚型或变异型。
1.1.1.1 导管内印戒细胞癌(intraductal signet ring carcinoma)1985年，Fisher和Brown〔6〕 报道8例导管内印戒细胞癌，病变表现为导管内有不等数量的癌细胞，细胞大小不等，圆形，胞界清楚，具有半月形受压的核。在HE染色中，胞浆常为毛玻璃状，微嗜碱染，或呈透明状。PAS阳性，或AB/PAS阳性，少数为阿辛蓝阳性。糖原染色阴性。有时，印戒细胞可相互融合，形成含粘液的大腔，类似分泌型或腺样囊性癌。偶尔，印戒细胞可很大而且奇异，，称之为奇异型导管内印戒细胞癌。我们曾遇到1例导管内印戒细胞癌，细胞呈典型印戒状，胞浆呈浅而模糊的苏木素染，AB(pH 1.0)/PAS染色呈阳性。
导管内印戒细胞癌可发展为浸润癌。此外，在其它型浸润癌中，也可见到导管内印戒细胞癌灶。这些资料显示，导管内印戒细胞癌和浸润癌的细胞组织构像可以不一致。
1.1.1.2 囊性高分泌性导管(型)原位癌〔7〕 〔cystic hypersecretory (type)DCIS〕 具有以下特点：①大的扩张性囊腔，内有粘液样物，或嗜伊红染的胶样物；②囊内衬之癌细胞胞浆丰富并显示分泌性变化。癌细胞排列呈短乳头状。癌细胞可因受压而变得扁平，如范围大时，可使诊断困难。本型易误诊为附壁型DCIS。
分泌型导管内(原位)癌(secretory DCIS)是否作为独立的一型，它与上一型的关系如何，均有待探讨。Tavassol等〔8〕 曾报道过19例，其中有4例属原位癌伴早浸。分泌性癌最早由McDibitt和Stwart于1969年报道，他们的病例均为儿童，因此被命名为幼年性癌(juvenile carcinoma)。其特征为有大量细胞内及细胞外分泌物质，细胞具伊红染颗粒胞浆，很少有侵袭行为，预后较好。然而Tavssol等发现此癌同样可见于成人，且预后也不像最初报告的那样好，因此，他们推荐分泌性癌这一名称。他们报道的19例中，年龄为9～69岁，平均25岁，其中20岁以上占14例。镜下特点为：①癌细胞可分为两型，A型细胞胞浆轻微颗粒状，有大量细胞内和细胞外分泌物质；B型细胞为圆形或多角形，胞浆呈细颗粒状或空泡状。两者总是同时出现，可以某一型占优势，或两者均等呈混合型。电镜证实细胞内和细胞间均有大量的腔，充满弥散的颗粒性物质，细胞间腔内还可见电子密度高的圆球体。两型细胞均无或者仅有轻微的异型，核分裂象罕见或无。②大量的细胞内及细胞外分泌物质，PAS阳性并不受淀粉酶消化的影响。AB/PAS染色显示蓝紫色或红紫色。脂肪染色阴性。上述细胞及分泌物质可充满扩张的导管。他们报道的19例中，有17例属于导管内癌伴浸润。管内外癌的形态一致，另2例呈小叶状构形。19例中，16岁以上占17例。其中检查腋下淋巴结者15例，发现4例有淋巴结转移，其中1例尚有远处转移。全部病例除1例有远处转移者死于癌外，随访1.5～10年(5年以上13例)均存活。提示总体预后较好。19例中仅有6例显示有灶性乳头区(位于中央)，暗示与囊性高分泌性DCIS不尽相同，可能是一种独立亚型。由于脂肪染色阴性，可区别于富脂细胞癌。由于缺乏膜包绕性粘液小滴，因此，它也有别于粘液癌、印戒细胞癌和产生粘液的乳头状癌。
1.1.1.3 附壁型导管原位癌(clinging type DCIS) 其特点为导管明显扩张；腔内空虚，或有不多的颗粒样物，偶而其中可见癌细胞的影子；沿管腔内面有1～2层癌细胞，贴附于或取代导管的内衬上皮。癌细胞可以是小细胞，类似微乳头型，也可以是类似粉刺型的大细胞，明显异型。正因为细胞变异较大，因而对此型存有争议。有作者认为它是粉刺型的变异，而另一些作者则认为它可能与微乳头型有关。
1.1.1.4 神经内分泌性导管(型)原位癌(neuroendocrine DCIS) Cross等〔9〕 1985年首次报道7例。见于较老年妇女，可有血性乳头溢液，但常无阳性体征，亦不见微小钙化。镜下，导管内充满类似小细胞性实体癌，呈器官样构型，细胞团周边细胞呈栅栏状排列，并可呈假菊团、小管状或“息肉”状。通常细胞略大于上皮细胞，圆或多角形，或为梭形，胞浆红染或淡染，呈细颗粒状，核卵圆，中位或偏位，大小一致，核膜清晰，染色质点状，核仁小而不明显，核分裂象平均为2个/20 HPF。Grimelius法显示嗜银颗粒。免疫组化及电镜观察证实为神经内分泌性。
1.1.1.5 大汗腺性导管型原位癌(Aprocrine DCIS)、富于糖原的透明细胞性导管原位癌(Glycogen-Rich clear cell DCIS)以及肌母细胞样(组织细胞样)导管原位癌(Myoblastomatoid (Histiocytoid) DCIS),均有相应的DCIS灶的报道，并被认为都属于大汗腺样细胞分化，只是形态表现有某些差异而已。
1.1.2 诊断和鉴别诊断 发展充分的大细胞高核级的DCIS不难诊断，仅据其细胞异型即可诊断，尤其是粉刺型。DCIS诊断中的难点主要是，病灶小、细胞异形不明显的低核级小细胞性DCIS不易与导管(型)上皮不典型增生(ADH)鉴别。
Page等〔10〕 于1990年就筛状型和微乳头型DCIS提出4条诊断条件。根据我们的经验，这些条件可适用于各种小细胞低核级的DCIS。结合Tavassoli等〔11〕 以及Lennington等〔12〕 的报道，我们把诊断小细胞低核级DCIS的条件归纳如下：①单一的或相对一致的细胞群充满导管(型)管腔，未突破基底膜，无镜下微小浸润；②细胞群内出现仿佛被“冲凿”出来的近乎圆形或几何形的空腔，腔的边界明晰；或有球茎样的细胞乳头自管壁内面长入管腔；③细胞核圆形、深染、形态单一，排列无序；④至少累及2个或2个以上的彼此分隔的导管(型)管腔；⑤病变累及范围超过2 mm。
上述5项中，1～4为必备条件。实际上。ADH可能具备1～3的条件(一般不完全具备)，此时，第4项就很重要。5是对4的补充，当第4项不是很确切，例如完全符合1～3项的病变未能达到2个导管(型)腔时，如病灶总面积达到2 mm以上，亦可考虑诊断。至于核分裂像的多少，坏死、出血、钙化的有无，在鉴别诊断中，不是足以区别ADH与DCIS的有力条件〔7〕 。
诊断DCIS时必须面对的另一个问题是分型。这涉及到分型中的具体指标的标准。(请参阅詹洲，本刊，1998；14(1)：89～90)。
然而，更多的学者注意到DCIS的演进和预后与细胞形态学关系更密切，主张以此为据进行分级。已知的3种分级方法均以核为主。Bellamy等〔14〕 测量核体积(与小淋巴细胞比较)，Lagios于1990年参照Bloom和Richardson的方法测量核直径(与红细胞相比)，Bartkova等〔15〕 则直接测量核的最大径，然后分别与其它异型指标相结合，将癌细胞分为大核、中间型核和小核3级。现将他们的分级标准综合如下：
①大核或3级核：体积>5个小淋巴细胞，或直径>2.5～3个红细胞，或最大径>20 μm；异型明显，多形性；核空泡状，核仁明显，核分裂像多(>10/10HPF)。
②中间型或2级核；体积约为3～5个小淋巴细胞，或直径为1～2个红细胞，或最大径为15 μm上下；轻～中度异型，相对一致，染色质粗，核仁小而不明显，核分裂像不常见。
③小核或1级核：体积约为1.5～3个小淋巴细胞，或直径为1～1.5个红细胞，或最大径为10 μm下；形态较单一，染色质细，无核仁或无明显核仁，核分裂像罕见或无。
一系列研究表明，高核级者局部复发率较高，类似粉刺型〔1，15，16〕 。1995年，Silverstein等〔17〕 在此基础上，提出一个包含上述分级的分类法(Van Nuys分类)。他们把DCIS按核级分为两类(2级3组)：①非高(核)级(non-high grade)：相当于核级的1和2，下分两组：1组，无坏死；2组，伴坏死；②高(核)级(high grade)：相当于核级3，即3组，它可有粉刺样坏死或无。
根据这种分类，他们对238例诊断为DCIS，但仅作肿块切除却保存乳房的病例，进行回顾研究，发现局部复发率和8年无病存活率在组间均有差异。
1996年，Silverstein等〔18〕 进一步报道了Van Nuys预后指数(Van Nuys Prognostic Index,VNPI)与术后复发的关系。他们设计的计分标准如表1。研究的结论是：DCIS病人的VNPI为3或4者可考虑仅作局部切除术而保存乳房；VNPI为5、6或7者，应增加放疗；VNPI为8或9者，无论放疗与否，均应考虑乳腺单纯切除术。
表1 Van Nuys预后指数计分体系
| 记分 (各项记分) | 1 | 2 | 3 |
| 肿瘤体积(mm) | ≤15 | 16～40 | ≥41 |
| 切缘宽度(mm) | ≥10 | 1～9 | <1 |
| 病理学分类 | 非高核级 无坏死组 | 非高核级 有坏死组 | 高核级有或 无坏死组 |
1.2 小叶型原位癌(lobular type carcinoma in situ, LCIS)或称小叶原位癌(lobular carcinoma in situ,LCIS) 1941年，Foot和Stewart首次报道小叶型原位癌。然而，直至目前，对它的本质的认识，仍有分歧，一些学者宁可称它为小叶肿瘤(lobular neoplasia)，而不称其为癌〔7，20〕 。然而，一系列的资料表明，约有20%～30%仅做过活检的LCIS，经15～20年随访后，发生了浸润性癌。其中，大多数发生于LCIS的同侧乳腺，部分还发生了对侧乳腺浸润癌。因此，更多的学者认为应称其为小叶原位癌。
1.2.1 病理检查 镜检：LCIS的诊断决定于光镜下的检查，有以下特点：①大致保存小叶状轮廓，癌变的TDLU一般均变大，但也有增大不明显者。特点是“小叶”内的小管(ductules DTL)扩大、变圆而饱满，相互接近，排列成簇，如小叶状。小管间可见数量不等的稀疏的小叶内结缔组织。②小管内充满癌细胞。癌细胞可分为3型：甲型癌细胞形态单一是其细胞学特征体积较小，圆形，胞浆透亮，核形较一致，圆形，居中，染色质较细，核仁不明显或无，核分裂像罕见，DNA测定多为二倍体；乙型癌细胞中等大小，有一定程度多形性，胞浆较多，核形和体积不太一致，一般较大，染色较深，可见核仁，DNA测定常为多倍体。两种细胞可混合存在。另一型为组织细胞样细胞，体积较大，胞浆多而红染，核偏位，轻度异型。癌细胞间粘附性差，细胞彼此分离；部分癌细胞胞浆内有小空泡，粘液染色阳性，这两点对诊断LCIS具一定的提示性。最近，我们遇到1例全由小的印戒细胞(AB/PAS阳性)构成的LCIS。此外，LCIS的细胞亦可较大，甚至亦可有较明显异型性或呈大汗腺样细胞，后两者，以往多被认为是继发性小叶癌或小叶癌化，但它们缺乏管内扩散的特征(见ISC项)。因此，我们认为它是小叶型原位癌变〔21〕 ；③肌上皮通常消失，但可有不等量的保存，或排列紊乱或混染于癌细胞间〔22〕 ；；④一般无坏死，但单个细胞或小灶性坏死亦可出现；⑤癌细胞局限于基底膜内，网状纤维染色显示癌性小管有网状纤维包绕，无光镜下微小浸润。
免疫组织化学：癌细胞显示Keratin、EMA和乳汁脂肪球膜抗原阳性，60%病例中有S-100蛋白阳性，actin证实有残留的肌上皮，Laminin和Ⅳ型胶原显示基底膜完整〔23〕 。
电镜检查证实可有细胞内小腔，其中见微绒毛；此外，亦证实有肌上皮残留。
1.2.2 组织学分型 涂莲英等在1965年曾将LCIS分为3型即实质型、筛状型和腺管型。实质型：具有上述特征的癌细胞，充满扩张的小管，使呈实体性圆巢状，多个这样的实体巢，排列呈小叶状。最多见，亦为公认之一型。腺管型：保持小管(DTL)状结构，或增大呈腺样，但仍保持小叶轮廓。癌细胞多数呈单层低柱状或立方状，染色深，有异型，核分裂较多。亦可呈大汗腺细胞样，胞浆红染细颗粒状，核有异型，称为大汗腺样型LCIS。Eusebl等认为多形性小叶癌(10例中5例有LCIS灶)可能是大汗腺样分化的一种亚型。
1.2.3 诊断与鉴别诊断 多数学者赞成Page〔24〕 提出的诊断LCIS的标准，即必须完全具备以下3条：①小叶单位内的癌细胞为单一的具备前述特征的细胞群；②小叶的全部末端小管必须被癌细胞充满，细胞团内无散在的细胞间空腔；③至少小叶单位的一半末端小管是胀大的或变形的。
然而，对上述条件的具体量化和在实际中应用，既有难度，也存在歧义。例如，有人主张必须累及2个小叶，或1个小叶单位的75%末端小管才诊断LCIS。除典型的LCIS外，LCIS会出现细胞多形性，胞浆丰富，核大而异形，可有核仁，以致很象导管内原位癌的细胞。最后，LCIS也可表现为腺管型。在这些情况下则不能套用Page的标准。而需要通过综合判断作出诊断。
鉴别诊断较困难的是与小叶性不典型增生(ALH)相区别。ALH可以出现Page标准中的部分形态，但不会全部出现。
1.3 复合型原位癌(combined CIS) 是同一病例既有导管型原位癌又有小叶型原位癌，即DCIS+LCIS。它们可在不同的TDLU发生，二者并不直接相连，也可发生于一个TDLU，Fisher〔24〕 把后者称为导管小叶原位癌(ductolobular carcinoma in situ, DLCIS)。我们复查275例乳腺癌中，发现19例有复合型原位癌灶〔21〕 。Ottesen等〔25〕 报道88例LCIS，其中19例属于复合型，其DCIS为附壁型10例，实体型4例，乳头型1例，无粉刺型；按核级分组，11例为小核，7例为中间型核，1例为大核；88例中15例(17%)发生复发。
1.4 乳头状原位癌 乳头状原位癌(papillary carcinoma in situ)或称原位乳头状癌(in situ papillary carcinoma)，是一种具有乳头状瘤样结构的原位恶性上皮增生但无浸润的癌，十分少见。其中部分病例，癌见于高度扩展的导管甚至是囊状结构内，因此又称为囊内乳头状癌或导管内(或囊内)乳头状癌(intraductal/intracystic papillary carcinoma, IPC)，是发生于明显扩张的导管(直径大于4 cm)或囊内的乳头状癌，常发生于老年妇女，预后较好。它与前述的微乳状型DCIS不同〔26～28〕 。
眼观：肿块出现于乳腺实质内，直径多数在2～3.5 cm。肿物境界清楚，质软或脆。粉红色，有出血者呈暗红色。1/3病例可见明显的囊状扩张的导管或囊腔，1/3病例可见乳头，或见附壁性结节。镜检有以下特点：①导管明显扩张，或呈囊状，具有厚的纤维性囊壁；②有真性乳头，乳头之轴心由纤维脉管束组成；③乳头的覆盖细胞有多种形式：柱状细胞，单层至多层；复层梭性细胞；移行上皮；较小而一致的圆形细胞，并构成筛状结构。细胞浆多少不一，呈伊红染。细胞核变异较大，可为1级核，或2级核或为3级核。上述癌细胞可同时出现于一个病例。此外，有时，在上述癌细胞间或癌细胞的底层，可以出现一些胞界清楚，胞浆丰富而透亮，核形不规则的细胞，它们很像肌上皮细胞。这两种细胞同时出现被称为二(形)态性(dimorphic)，有一定的特征，但真正的肌上皮常是缺如的；④可出现单个或小串状癌细胞坏死，但无典型粉刺性坏死；⑤偶可见沙粒样小体；⑥病变局限于扩张的导管腔内或囊腔内，无浸润。如果癌细胞巢或乳头出现于管壁外，则属于浸润；⑦多数病例，仅见IPC，但部分病例，可在邻近的乳腺组织内，见到其他类型的DCIS。其中，以微乳头型和筛状型DCIS较多，极少数为粉刺型DCIS。
免疫组织化学：二态性癌细胞在免疫组化染色中呈一致的反应，即SMA和S-100均阴性，而GAM5.2则均阳性。提示二态性细胞中的透亮细胞并非肌上皮。ER常为强阳性，c-erbB-2常为阴性。
2 原位癌管内扩散(intradutal spread of carcinoma)
这一组病变符合非浸润癌的概念，但它们却有别于原位癌，它们已经发生了扩散(spread)。文献上称这一组病变为导管内扩散型癌(intraductal spread of carcinoma,ISC)〔29〕 。
本组病变包括以下不同情况：(1)DCIS导管内扩散：我们的观点，只有符合以下两条者，才称之为DCIS管内扩管：①有明确DCIS；②癌细胞沿导管内壁的上皮细胞表面延伸，直接蔓延入邻近的导管腔，癌细胞的下方原有的导管上皮或肌上皮保存完整。(2)DCIS小叶内扩散：以往，把出现大细胞异型明显的小叶型癌，认为是导管型癌扩散入小叶的结果。其实，这种归类未必妥当。因为可以发生DCIS与LCIS同时存在，即复合型原位癌。因此，要确诊本型，也应符合以下条件：①有明确的DCIS灶；②受累的小叶的DTL内有癌细胞，而其原有的上皮或肌上皮保存。(3)LCIS扩散入导管：文献中，将有明确的小叶原位癌灶，同时在导管上皮内了出现相似癌细胞现象者，划入此型，并称之为派杰样扩散(Pagetoid spread)。但这种现象有两种可能，其一，它们确属扩散；其二，它们是导管上皮的不典型增生(肌上皮的不典型增生或腺上皮不典型增生的二态性dimorphic表现)，甚至原位癌变。我们建议仍然按以上两型的标准进行衡量，并限定为：①有明确的LCIS灶；②相似的癌细胞出现在导管上皮的表面；如出现在上皮层内，则应为类似派杰病时的散在性出现，其下方的肌上皮保存，其上方的导管上皮应大致完好，且无间变。
3 大中导管原位癌伴乳头派杰病关于Pagets disease(略)
作者简介：龚西騟，62岁，教授，硕士生导师，中华医学会病理学会常委。研究方向：乳腺病理
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收稿日期：1999-03-20 , 百拇医药