关键词：左氧氟沙星；抗生素后效应；给药方案
摘 要 左氧氟沙星(Levofloxacin,LVFX)是新一代喹诺酮类药物(FQs)。它是氧氟沙星(OFLX)的左旋光学异构体，水溶性好，抗菌作用较强，不良反应发生率低。本文综合国内外相关文献，根据LVFX的药效学、药动学特点及抗生素后效应，对LVFX每日1次给药方案进行探讨。
中图分类号 R978.1
喹诺酮类药物(FQs)是近年发展较快的一类合成抗菌药物，它通过抑制细菌DNA旋转酶，干扰细菌DNA合成，对细菌发挥较强的杀菌作用[1] 。随着氟原子的引入，开发出了一批抗菌活性强、抗菌谱广的新一代喹诺酮类药物，左氧氟沙星(Levofloxacin,LVFX)就是其中的一种[2、3] 。它是氧氟沙星(OFLX)的左旋光学异构体，水溶性好，是OFLX的8～10倍，因此易制成注射剂及其它剂型，其抗菌作用约为OFLX的两倍，体内分布广泛，不良反应比OFLX降低。本文综合国内外有关文献，根据LVFX的药效学、药代动力学特点及抗生素后效应，对LVFXqd给药方案作以探讨。
氟喹诺酮类药物多采用传统的bid或tid的给药方法。近年来，随着人们对其药代动力学和药效学特征的深入研究，在广泛的体外和动物实验的基础上提出了qd用药方案。目前，该方案已试用于对多种感染性疾病的防治，并取得了良好的效果。
1 临床给药方案的设计及依据
LVFX有片剂(100mg/片)和注射剂(200mg/支)2种剂型。因为LVFX体外抗菌活性一般是OFLX的两倍，所以治疗时采用OFLX剂量的1/2。通常OFLX片剂为200～300mg/次，bid，注射剂为400mg/次，bid；故LVFX用药方法为100～200mg/次，bid，注射剂200mg/次，iv，每日1～2次。我们提出日剂量不变，而改为每日1次给药[4] ，即200～400mg/次，qd给药。其理论依据如下。
1.1 LVFX具有强大的体外抗菌活性 LVFX对革兰阳性球菌与革兰阴性杆菌均有广谱的抗菌作用，最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)相近，杀菌作用时间短，为一强杀菌药物。其对大多数致病菌抗菌活性是OFLX的两倍，与环丙沙星的疗效相似或略强[5] 。不仅对埃希氏菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷氏菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、铜绿假单胞菌属、流感嗜血杆菌等革兰阴性杆菌有较强的抗菌作用，而且对葡萄球菌属、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌作用也很强，对厌氧菌的消化性链球菌及淋球菌、支原体、衣原体亦有良好的杀菌作用。改善了一般喹诺酮类药物对革兰阳性球菌抗菌活性不如革兰阴性杆菌强、对厌氧菌活性不够理想的不足之处。它是抗军团菌的首选药物之一[6] 。而且，LVFX对β-内酰胺类抗生素耐药菌株也有作用[7] 。见表1。
表1 3种氟喹诺酮类药物对临床分离致病菌的抗菌活性
| MIC50 (μg. ml-1 ) | MIC90 (μg. ml-1 ) | |||||
| LVFX | OFLX | CPLX | LVFX | OFLX | CPLX | |
| 肺炎链球菌 | 0.5 | 1 | 0.5 | 1 | 2 | 1 |
| 甲型链球菌 | 0.5 | 0.5 | 1 | 1 | 2 | 4 |
| 溶血性链球菌 | 0.5 | 1 | 0.5 | 1 | 2 | 1 |
| 肠球菌 | 1 | 4 | 1 | 16 | 32 | 64 |
| 金黄色葡萄球菌(产β-内酰胺酶) | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 1 | 4 | 2 |
| 金黄色葡萄球菌(不产β-内酰胺酶) | 0.12 | 0.25 | 0.25 | 0.5 | 1 | 0.5 |
| 表皮葡萄球菌(产β-内酰胺酶) | 1 | 4 | 1 | 16 | 32 | 32 |
| 表皮葡萄球菌(不产β-内酰胺酶) | 1 | 8 | 1 | 32 | 64 | 32 |
| 流感嗜血杆菌 | 0.25 | 0.5 | 0.5 | 2 | 2 | 2 |
| 埃希氏菌属 | 0.03 | 0.12 | 0.01 | 1 | 8 | 8 |
| 铜绿假单胞菌 | 1 | 2 | 1 | 8 | 16 | 16 |
| 变形杆菌 | 0.06 | 0.12 | 0.03 | 1 | 2 | 0.5 |
| 肺炎克雷白氏杆菌 | 0.06 | 0.06 | 0.01 | 0.25 | 1 | 0.5 |
| 痢疾杆菌 | 1 | 2 | 0.5～1 | 2 | 4 | 2 |
| 阴沟肠杆菌 | 0.12 | 0.25 | 0.12 | 1 | 2 | 2 |
| 枸橼酸杆菌属 | 1 | 2 | 1 | 8 | 16 | 8 |
| 不动杆菌属 | 0.12 | 1 | 4 | 32 | 64 | >64 |
| 产气杆菌 | 0.5 | 2 | 0.5 | 2 | 4 | 2 |
| 淋球菌 | 0.25 | 0.5 | 0.5 | 1 | 1 | 1 |
| 脆弱类杆菌属 | 2 | 2 | 4 | 8 | ||
1.2 LVFX有良好的药物动力学特点 LVFX药代动力学特点与OFLX相似，最高血药浓度(Cmax)比环丙沙星(CPLX)高，半衰期(T1/2 )比CPLX长，药时曲线下面积(AUC)比CPLX大。见表2。
表2 3种氟喹诺酮类药物主要药动学参数
| 药 名 | Cmax (mg. ml-1 ) | Tmax (h) | AUC (μg. h. ml-1 ) | T1/2β (h) | Uss/F (l/body) |
| LVFX | 2.05 | 1.50 | 19.77 | 5.97 | 81.3 |
| OFLX | 2.53 | 1.50 | 19.77 | 4.47 | 79.9 |
| CPLX | 1.32 | 1.12 | 5.00 | 5.01 | 20.3 |
1.3 诱导细菌耐药性发生率低 细菌耐药性是决定抗菌药物应用的另一个重要因素[9] 。氟喹诺酮类药物耐药主要是染色体介导的靶酶(DNA旋转酶)变异，其次还有细菌细胞膜通透性降低和主动外排系统的非特异性耐药机制。FQs在低浓度下可诱导耐药性。对LVFX的研究表明，LVFX自然耐药性出现频度低，约为10-8 左右，耐药菌株较少，这为其qd疗法给药方案奠定了良好的基础。每日一次大剂量给药可获得较高的峰浓度，在短时间内迅速有效的杀灭细菌，避免用药时反复低浓度诱导细菌耐药性发生。
1.4 LVFX的抗生素后效应(PAEs) PAEs是近年来日益受到国内外学者关注的新理论，系指抗菌药物与细菌短暂接触，抗菌药物被清除后，细菌生长仍然受到持续性抑制的生物效应。它对设计抗生素的合理用药方案具有重要意义[10] 。PAEs的存在提示，可使药物用量减少，在不影响疗效的同时，尚可减少药物不良反应，减轻患者的经济负担。
我们对LVFX的体外PAEs研究结果表明LVFX对革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌均有明显的PAEs，且随着药物浓度的增大，对受试菌的PAEs逐渐延长，呈现完全剂量依赖性，与国外有关文献报道一致[2] 。在对比研究了LVFX和CPLX对常见的4种临床常见致病菌的PAEs后，结果表明LVFX对4种主要致病菌的抗菌活性比CPLX略强。LVFX与细菌接触1h，对多种敏感致病菌均有较长的PAEs，可达2～3h，对4种主要致病菌，尤其是对铜绿假单胞菌的PAEs均显著长于CPLX，提示：LVFX抑菌作用可维持较长时间[2] 。而且药物在体内的消除过程，并非如体外试验那样短时间内完全被清除，而是浓度从峰值到低于MIC逐渐降低，且持续与细菌接触，这样会在体内产生叠加的PAEs；而且在体内还存在着抗生素后促白细胞效应(PALE)，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀菌效应，也是体内累加PAEs较长的重要机制。因此，在临床使用该药治疗革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌引起的呼吸系统、消化系统、泌尿系统感染时，采取qd疗法，减少给药次数，延长给药间隔，因LVFX半衰期长，血和组织浓度较高，可产生较长的体内PAEs，可望获得良好疗效而降低不良反应。PAEs的存在为抗菌药物的qd疗法提供了理论依据。
1.5 不良反应(ADR)轻微 LVFX的不良反应轻微，较OFLX要低，也低于同类药物CPLX。大多数属轻到中度和一过性，病人易于耐受。常见的不良反应主要为胃肠道症状，过敏性反应，中枢神经系统反应等[11] 。LVFX致失眠发生率要小于OFLX，而一般认为OFLX致失眠的发生率在氟喹诺酮类药物中是最低的。此外，健康受试者对LVFX有很好的耐受性[3] ，连续给药未见有蓄积性。有试验证明在增加给药剂量时，其ADR发生率升高，但没有发现特别严重的症状[12] 。提示在设计临床给药方案时，可考虑采取qd疗法，不影响疗效，而不良反应并不增加。见表3。
表3 LVFX与OFLX不良反应发生率的比较
| 不良反应发生率 | LVFX(n=515) (%) | OFLX(n=403) (%) |
| 胃肠反应 | 1.2 | 5.2 |
| 中枢神经系统 | 0.8 | 2.2 |
| 皮肤过敏等 | 0.4 | 0.5 |
理想的用于qd疗法的抗生素应具有快速杀菌作用、浓度依赖性抗菌活性和较长的PAEs。研究表明，LVFX为速效杀菌剂。其杀菌作用常在接触细菌后15min至2h内出现，且呈明显的浓度依赖性，即药物的杀菌作用随浓度增加而增强[13] ，且有较显著的呈剂量依赖性的PAEs。完全符合上述几个条件。
2 qd疗法的临床疗效评价
LVFX适用于敏感革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌引起的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、皮肤软组织以及口腔科、耳鼻喉科、眼科、皮肤科等感染和淋球菌、沙眼衣原体所致的尿道炎、宫颈炎等。在以下方面可发挥qd疗法的优势。
2.1 泌尿系感染[14] 因LVFX在尿中浓度明显高于多数致病菌的MIC，且药物在尿中杀菌浓度可维持48h以上，因此，对单纯性尿路感染可采用单剂量治疗；对细菌性膀胱炎也可采用单剂量或qd疗法。急性肾盂肾炎的急性期也可采用qd疗法[5] 。复杂性尿路感染主要是由一些多重耐药革兰阴性杆菌引发的，但由于LVFX的抗菌活性强、生物利用度高，尿中浓度高及半衰期长，因此适于qd疗法。
2.2 呼吸道感染[15、16] 一般而言，氟喹诺酮类药物在细胞内的浓度多为血浓度的4～10倍。LVFX半衰期较长，可长时间保持细胞内的有效浓度，因此呼吸道感染常见的细胞内病原体,如肺炎支原体、肺炎衣原体和军团菌属等感染可用qd疗法治疗。另外，该药的qd疗法可被推荐用于成人结核病的治疗。
鉴于绿脓杆菌的高度耐药性及临床感染的严重性和难治性，用LVFX进行qd疗法治疗杆菌感染的可行性尚待探讨[17] 。
2.3 肠道感染[18] 氟喹诺酮类药物是目前治疗肠道感染的首选药物。由于LVFX半衰期较长、广泛的肝肠循环、肠中浓度较高，因此该药qd疗法可成为治疗消化系统感染的有效方法。LVFX在治疗痢疾、伤寒、细菌性肠炎中采用200～300mg/次，qd口服的方法，临床疗效可达90%以上，细菌清除率可达89.4%。
2.4 胆道感染[3] 资料显示，所有氟喹诺酮类药物在胆汁中原型药物浓度是同期血药浓度的2～10倍，且单剂量给药后药物在胆汁中抗大肠杆菌有效浓度可维持24～48h，加之PAEs的作用，因此LVFX的qd疗法治疗胆道感染尤为可行。
2.5 性传染疾病 单一剂量氟喹诺酮类药物治疗淋球菌所致生殖器感染和直肠感染是有效的，而用于衣原体感染的治疗药物则须具有卓越的体外抗菌活性及药物在细胞内的较高浓度。早期研究结果也证实,对于非淋球菌(如沙眼衣原体)感染以半衰期较长的药物疗效较佳。LVFX符合上述特点，如用其进行qd疗法则能充分发挥其优点和特性。
2.6 其他感染 导致手术后感染的一些主要致病菌对LVFX都具高敏性，且MIC较低(MIC≤0.5mg. ml-1 )，其半衰期很长，因此可采用该药的qd疗法预防外科术后感染；另外，LVFX对厌氧菌的活性较其他同类药物增强很多，且耐药性低，因此其qd疗法治疗主要由厌氧菌引起的皮肤、软组织感染前景乐观[19] 。
综上所述，由于LVFX卓越的广谱、速效、浓度依赖性杀菌活性和明显PAEs，以及口服吸收快，生物利用度好，血药浓度高等优越的药代动力学特征[20] ，加之不含OFLX的无活性右旋体，可作为治疗包括耐甲氧西林球菌在内的各种感染的有效药物，且不良反应比OFLX少，其qd疗法将可适用于多种感染的治疗。可以推测，随着人们对这种药物认识的不断深入，它的qd疗法将日益为广大医师和患者接受。这对提高患者顺应性，减轻患者医疗负担具有重要意义。当然，关于临床合理给药方案的设计，还要综合考虑患者自身的病理生理状态、机体的免疫功能等诸多因素，这些都有待临床实践进一步的探讨。
作者简介：夏炎，男，学士，药师。
参考文献：
1 王睿.临床抗菌治疗手册.第一版.北京:人民军医出版社,1994;169
2 Spangler SK, Lin G, Jacobs.Postantibiotic effect and postantibiotic sub-MIC effect oflevofloxacin compared to those of ofloxacin, ciprofloxacin, azithromycin, andclarithromycin against 20 pneumococci.Antimicrob Agents Chemother,1998;42(5):1253
3 North DS, Fish DN,Redington JJ. Levofloxacin，a second-generationfluoroquinolone.Pharmaco therapy,1998;18(5):915
4 Houston AK, Jones RN,Jacobs MR，et al.Postantibiotic effect of DU-6859a andlevofloxacin as compared with ofloxacin.Diagn Microbiol Infect Dis,1994;18(1):57
5 Yamane N, Jones RN, Frei R,et al.Levofloxacin in vitro activity:results from aninternational comparative study with ofloxacin and ciprofloxacin.Department of LaboratoryMedicine.J Chemother,1994;6(2):83
6 Breiman RF, Butler JC,Criag MR,et al.Legionnaires' disease: clinical,epidemiological,and public health perspectives.Semin Respir Infect,1998;13(2):84
7 Andrew JM，Jones RN，et al.A comparison of the activity of ciproflcxacin andlevofloxacin with other agents against respiratory tract pathogens.JChemother,1998;10(4):276
8 Goofdwin S D, Gallis H A, Choro AT, et al. Pharmacokinetics and safety of Levofloxacinin Patients with Human Immunodeficiency Virus Infection.Antimicrob AgentsChemoth,1994;38(4):799
9 Wiedemann B, Heisig P，Wise R，et al. Mechanisms of Quinoloneresistance.Infection,1994;22(Suppl 2):73
10 Leading articles. Postantibiotic effects and hops-bacteria interaction. J AntimicrobChemother,1995;36:885
11 Mandel GL, Donglas RG, Bennett JE, et al. Principles and practice of infectiousdiseases,Churchil Livingston. New York,1995～1996;23
12 Chien SC, Wong FA, Fowler CL,et al.Double-blind evaluation of the safety andpharmacokinetics of multiple oral once-daily 750-milligram and 1-gram doses oflevofloxacin in healthy volunteers.Antimicrob Agents Chemother,1998;42(4):885
13 Martin J, Meyer JM, Chuck SK, et al. Levofloxacin and sparfloxacin: new quinoloneantibiotics. Ann Pharmacother,1998;32(3):320
14 Langtry HD,Lamb HM.Levofloxacin，Its use in infections of the respiratory tract,skin, soft tissues and urinary tract.Drugs,1998;56(3),487
15 Nakamori Y,Miyashita Y,Nakatani I，et al.Levofloxacin:penetration into sputum andonce-daily treatment of respiratory tract infections.Drugs,1995;49 Suppl 2:418
16 Lee LJ，Sha X，Gotfried MH，et al. Penetration of levofloxacin into lung tissueafter oral administration to subjects undergoing lung biopsy orlobectomy.Pharmacotherapy,1998;18(1):35
17 Norrby SR, Petermann W, Willcox PA, et al. A comparative study of levofloxacin andceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with pneumonia. Scand J InfectDis,1998;30(4):397
18 Davis R, Bryson HM.Levofloxacin，A review of its antibacterial activity,pharmacokinetics and therapeutic efficacy [published erratum appears in Drugs 1994Jul;48(1):132].Drugs,1994；47(4):677
19 Saito A.New antimicrobial agent series XLVII:levofloxacin.Jpn JAntibiot,1994;47(4):309
20 Hollamd ML,et al.The Pharmacokinetic Profile of levofoxacin following once or twicedaily 500mg oral administration of levofoxacin heminydrate.Programme and Abstracts of 5th International symposium on New Quinolones.Singapore,1994;761
收稿日期：1999-09-08
修改日期：1999-10-06 , 百拇医药