关键词：
一、引言
环境基因组(environmental genome)是近两年来提出的新概念，属于在人类基因组(human genome)基础上的发展和延伸的功能基因组内容，其宗旨是研究人体对环境有害因素易感性差异的遗传因素。
实际上，这一领域起源于药物反应遗传学(pharmacogenetics)。在50年代时，科学家们就开始注意到遗传因素决定的药物代谢酶的差异导致对药物产生严重不良反应问题。早期对药物代谢酶变异的研究多是间接地对其表型(phenotype)研究，尽管在70年代初Berwer就提出了“生态遗传学”(ecogenetics)这一概念，指出基因变异不仅仅影响对药物的反映，还可影响到对多种外源性化合物和环境污染物的效应。但是由于技术手段的限制，仅有少数研究。直至80年代末，由于PCR技术的发展，很容易直接对基因型(genotype)进行分析，使得这一领域的研究迅速发展，并将研究对象扩展到包括环境因素在内的多种外源性化学物及其环境相关疾病。1991年，第一本专业杂志“Pharmacogenetics”创刊[1] 。1997年美国国立环境卫生科学研究所(NIEHS)发起了一个6千万美元预算的环境基因组计划(environmental genome project，EGP)的动议，旨在阐明基因与环境纷繁复杂的相互作用。1998年2月4日，国家环境卫生科学咨询委员会(NAEHSC)批准了该项目并定名为“环境反应基因及其对人类健康的影响”，将这一领域研究推向又一个新高潮。
二、美国环境基因组计划
该计划于1998年启动，其主要目标是促进环境反应基因多态性的研究并在疾病病因学中探索基因-环境交互作用。
目前研究涉及10大类基因，包括：毒物代谢酶基因、激素代谢酶基因、受体基因、DNA修复基因、细胞周期基因、细胞死亡控制系统(包括细胞凋亡)的基因、介导免疫反应基因、涉及营养途径和营养物如维生素和矿物质的代谢的基因、参与氧化过程基因和信号转导基因。涉及的疾病包括肿瘤、肺部疾病、神经退行性疾病、发育障碍、出生缺陷、生殖障碍和自身免疫性疾病7大类。该计划的第一期工作是利用人类基因组(HGP)发展的高通量技术迅速收集核心遗传学数据并进行再测序，以便掌握整个美国人群和不同人种中这些“环境疾病”基因的等位基因变异和频率。第二期工作为鉴定多态功能上的意义，并实施与等位基因、暴露和疾病发生率有关的人群研究。第三期工作是改进危险度评价和环境暴露控制法规，对高危人群进行目标疾病的筛查，更好地保护易感人群。在此基础上修订的指导准则、预防策略和医学对策将随之付与实施[2] 。
EGP是一个多学科和多单位的协作计划，除了NIHES外，其他的NIH研究所以及能源部(DOE)和其他的联邦政府机构、大学也参与了计划的实施。目前，与该计划相关的课题已达百余个，包括以下5个方面：(1)DNA测序工作：包括测定DNA序列和序列分析，测定人群队列遗传变异的再测序工作。同源性测定，载体结构，侧翼序列和内含子/外显子范围分析，以及增强子和其他调节区带的分析。(2)功能分析：包括结构功能研究、酶学、细胞定位、蛋白质折叠、组织-器官特异的基因表达方式，功能基因组学、转基因和其他动物模型系统，以及离体和细胞学方法。(3)人群研究：包括环境和分子流行病学研究、生物标志物、遗传易感性和基因/环境相互作用。(4)生物统计学和生物信息学：前者主要发展分析基因环境相互作用的统计学方法，后者主要发展大分子细胞成分(DNA、RNA、蛋白质)计算机分析数据库，也包括发展包括网络应用在内的计算机资源。(5)技术开发：开发基因/蛋白质功能研究的高通量技术，包括DNA微阵列(DNA microarray)技术的开发和验证，质谱、毛细管电泳、变性HPLC之类的技术，以及全细胞蛋白质含量分析的方法等。
三、我国有关环境基因组研究的概况
我国预防医学领域中关于基因多态性的研究始于90年代中期，近年来在国家自然科学基金资助的项目中呈现逐渐增加的趋势，涉及的范围也越来越广泛。这些项目中既包括基因多态性与病因未知的疾病关系的研究，也包括对已知特定环境因素致病易感基因的筛检，涉及的疾病有肿瘤、神经系统、生长发育、循环系统和骨骼疾病等多方面。与美国的环境基因组计划相比，虽然在规模和系统性等方面都有很大的差距，但是，我们毕竟有了开始，并且是在较高的起点上起步。更值得一提的是，这些是针对中国人群的研究，其研究成果可以直接为我国预防疾病、提高人民的健康水平服务。众所周知，基因多态性有着明显的种族差异，因此，在这种基因-环境交互作用模式上，在不同种族之间也可能不同，所以，外国的这方面成果研究不能直接应用于我国。开展中国的环境基因组研究是预防医学学科发展的需要，更是在高层次上预防疾病、保障人民健康的当务之急。
基因多态性的研究在职业病医学中更具有实际意义，它将丰富职业禁忌证的内涵。通过对易感基因和易感性生物标志物的分析，将某些携带敏感基因型的人甄别出来，采取针对性预防措施，将提高预防职业性危害工作的效率。基因多态性的易感性标志物将为职业危害的一级预防提供高效的实验室分析手段。此外，由于职业人群在生产环境中接触污染物的种类和水平便于检测，易于评价，使得在特定职业人群中开展遗传易感性研究更具针对性、更有的放矢地根据污染物的致病过程中选择相关基因进行研究。
我国在职业性锰中毒的遗传易感性的病例-对照研究中，发现了CYP2D6基因多态性与锰致锥体外系损伤的关联[3] ；有关铅中毒的ALAD基因多态性研究课题，报道了大样本的中国汉族人群中ALAD基因多态性的基础数据，并发现ALAD基因多态性影响体内的铅负荷水平和早期对血液系统的效应。在苯致白血病研究中，发现了NQO1基因多态性与易感性有关的线索[4] 。此外，我国预防医学工作者在对氧磷酶多态性以及谷胱甘肽硫转移酶基因多态性与肺癌发病的关系也开展了启动性的研究工作[5-7] 。
四、环境基因组研究对预防医学发展的影响
本世纪中期开始，人们主要在器官和细胞水平上认识环境因素引起的生物学后果。随着在基因水平对生命活动认识的深入，特别是基因组研究的进展，正在概念上和研究路线上为环境因素与机体在基因和蛋白质水平上的交互作用提供科学基础。环境基因组研究将在预防医学发展中发挥以下重要作用：
1.推动认识环境相关疾病发病机制研究：机体的疾病/健康状态是环境暴露、遗传易感性和年龄因素的复杂的交互作用结果[4，8，9] 。因此，研究环境因素所致健康损害的机制以及提出针对性的预防对策，也必须从以上3个方面同时着手。然而，既往的研究或单纯强调环境因素作用于机体产生的不良影响，或者仅在机体中研究疾病的发生机制。实际上，这种割裂状态遏制了对环境因素致病机制的探索。环境基因组研究为打破这种状态提供了契机，结合对特定污染物易感人群和耐受人群基因多态性特征谱的分析比较，将有助于深入阐明环境因素的致病机制。
2.促进易感性生物标志物研究：为针对性的预防提供可能：在反映暴露水平、生物效应和易感性三类生物标志物中，易感性生物标志物的发展最引人注目，尤其是基因多态性研究，推动了遗传易感性标志物的迅速发展。突出的例子是对致癌物的遗传易感性标志物的研究，业已在人群中发现了谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、细胞色素氧化酶(CYP)和N-乙酰化酶等基因的多态性与人群对化学致癌物的易感性有关。此外，还发现ALAD基因多态性与铅中毒易感性差异、对氧磷酶基因多态性与对有机磷农药易感性关系、乙醛脱氢酶(ALDH2)基因多态性与乙醇毒性差异等。虽然迄今尚未见有成熟的遗传易感性标志物实际应用于疾病的预防工作中，但是，近期对毒物遗传易感性研究的初步结果业已显出其应用前景。分子生物学技术的发展，尤其是基因芯片技术为基因分型提供了方便快捷的手段，预计将会产生大量的遗传易感性标志物，使通过基因分析筛选易感个体、重点保护高危人群成为可能[10] 。
3.提高危险度评价的精度：在以往的危险度评价中，都把人群作为同质性的对象来处理。实际上，由于先天遗传和后天获得的多种因素的作用，人群是非均匀的异质性的。人群对环境有害因素的易感性/耐受体存在很大差异，如果仅以人群的一般易感/耐受水平为依据进行危险度评价，势必不能很好地保护高敏感人群的健康。因此，在危险度评价中考虑基因多态性导致的易感性差异问题，是近年来危险度评价发展的一个新趋势。通过对不同遗传学特征亚群分别进行危险度评价，无疑会提高其精度。尽管进行个体危险度评价还有很大困难，但是，经过科学家们不懈地努力，通过不断解决遇到的问题，在越来越精细的危险度评价的基础上，有可能最终实现在个体水平上进行危险度评价这个目标。
基因多态性研究促进了环境-机体交互作用研究在分子水平上的深化，尤其在基因水平上探讨环境-基因的交互作用，是预防医学发展中的关键科学问题之一，对预防医学的发展必将产生重要而深远的影响。
参考文献
1，Motulsky AG. Pharmacogenetics and ecogenetics in 1991. Pharmacogenetics. 1991,1：2-3.
2，Guengerich FP. The environmental Genome Project: Functional analysis of polymorphism. Environ Health Perspect, 1998,106：365-368.
3，郑玉新，何凤生，陈彪，等.慢性锰中毒易感性与基因多态性的病例对照研究.中华预防医学杂志，1999，33：78-81.
4，李桂兰，尹松年，戴宇飞.分子流行病学在职业性致癌研究中的应用.卫生研究，1999，28：55-57.
5，王刚垛，何凤生.对氧磷酶基因多态性及其临床意义的研究进展.中国工业医学杂志，1999，12：360-362.
6，周志俊，邬红梅，周建芳，等.上海市正常人血清对氧磷酶活性及多态性分布特征.中华预防医学杂志，2000，34：20-21.
7，蓝青，何兴舟，Costa D, 等.谷胱甘肽硫转移酶基因GSTM1 及GSMT1 缺失与肺癌发病关系的研究.卫生研究，1999，28：9-11.
8，Kariser J. Environment institute lays plans for gene hunt. Science, 1997,278：569-570.
9，Wadman M. Genome study maps chemical sensitivity. Nature, 1997,389：774.
10，Grassman JA. Obtaining information about susceptibility from the epidemiological literature. Toxicology, 1996,111：253-276.
(收稿日期：2000-04-05 ) , http://www.100md.com